(1편에 이어 계속) 면역관문억제제의 종류는? 면역관문억제제는 표적으로 하는 면역관문 분자에 따라 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제 및 LAG-3 억제제로 구분된다. 이들 약제는 모두 T세포의 항암면역반응을 회복시킨다는 공통된 치료 목적을 가지고 있지만, 작용하는 면역학적 위치와 표적 분자, 면역조절 기전에는 차이가 있다(Table 1). 면역관문억제제의 개발은 CTLA-4 억제제에서 시작하여 PD-1, PD-L1, LAG-3 억제제로 발전하였다. 최초의 면역관문억제제인 ipilimumab(YervoyⓇ)은 2011년 미국 FDA 승인을 받았으며, 이후 pembrolizumab(KeytrudaⓇ)과 nivolumab(OpdivoⓇ)이 2014년 연이어 승인되면서 면역관문억제제 시대가 본격적으로 열렸다. 이후 PD-L1 억제제와 LAG-3 억제제가 개발되면서 면역관문억제제는 현재 다양한 고형암과 일부 혈액암의 표준치료로 자리매김하였다. 각 계열의 가장 큰 차이는 면역반응이 일어나는 단계와 작용 위치이다. CTLA-4 억제제는 림프절에서 항원제시세포(APC)와 T세포 사이의 초기 면역반응(priming phase)을 조절한다. CTLA-4는 CD28과 동일한 리간드인 B7(CD80/CD86)에 경쟁적으로 결합하여 공동자극신호(co-stimulatory signal)를 억제하는 음성조절 분자로 작용한다. CTLA-4 억제제는 이러한 억제 신호를 차단함으로써 T세포의 초기 활성화를 촉진하고 새로운 항암 T세포의 생성과 증폭을 유도한다. 현재 승인된 CTLA-4 억제제는 ipilimumab과 tremelimumab이 있다. 반면 PD-1 억제제는 종양미세환경(TME)에서 활성화된 T세포 표면에 발현되는 PD-1 수용체를 차단한다. PD-1은 암세포 또는 면역세포가 발현하는 PD-L1 또는 PD-L2와 결합하여 T세포의 증식과 사이토카인 분비, 세포독성 기능을 억제하고 T세포를 기능적으로 탈진(T-cell exhaustion) 상태로 만든다. PD-1 억제제는 이러한 결합을 차단하여 탈진된 T세포의 기능을 회복시키며, 현재 가장 많은 적응증과 가장 풍부한 임상 근거를 확보한 면역관문억제제 계열이다. 대표적인 약제로는 pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, dostarlimab, retifanlimab, toripalimab, tislelizumab 및 penpulimab 등이 있다. PD-L1 억제제는 암세포 또는 항원제시세포 표면에 발현하는 PD-L1을 직접 차단하는 약제이다. PD-L1과 PD-1의 결합을 차단하여 T세포 기능을 회복시키는 점에서는 PD-1 억제제와 유사하지만, PD-L2와 PD-1의 상호작용은 유지된다는 점에서 면역조절 특성에 차이가 있다. 또한 일부 PD-L1 억제제는 Fc 기능을 유지하고 있어 항체의존성 세포매개 세포독성(ADCC) 가능성 등 항체 구조에 따른 생물학적 특성에서도 차이를 보인다. 대표적인 약제로는 atezolizumab, durvalumab, avelumab 및 cosibelimab이 있다. 가장 최근 승인된 LAG-3 억제제는 차세대 면역관문억제제로, 종양미세환경에서 탈진 T세포에 과발현되는 LAG-3(Lymphocyte Activation Gene-3)를 차단한다. LAG-3는 PD-1과 함께 발현되는 경우가 많으며, 만성적인 항원 자극에 의해 기능이 저하된 T세포의 활성을 억제하는 중요한 면역관문이다. 따라서 LAG-3 억제는 PD-1 억제와 상호보완적인 효과를 나타내며, 현재는 relatlimab(LAG-3 억제제)과 nivolumab(PD-1 억제제)을 하나의 제형으로 결합한 고정용량 복합제(OpdualagⓇ)가 임상에서 사용되고 있다. 현재까지 미국 FDA에서 승인된 면역관문억제제 가운데 PD-1 억제제가 가장 많은 약제와 가장 넓은 적응증을 확보하고 있으며, 비소세포폐암, 흑색종, 신세포암, 두경부암, 위암, 식도암, 자궁내막암 등 다양한 고형암에서 표준치료로 사용되고 있다. 반면 CTLA-4와 LAG-3 억제제는 주로 PD-1 억제제와의 병용요법을 통해 치료 효과를 향상시키는 전략으로 활용되고 있으며, 향후 병용면역치료의 핵심 축으로 발전할 것으로 기대된다. 한편 면역관문억제제의 개발은 현재도 빠르게 진화하고 있다. TIGIT, TIM-3, VISTA, B7-H3, B7-H4 등을 표적으로 하는 차세대 면역관문억제제가 후기 임상시험 단계에서 활발히 평가되고 있으며, PD-1과 CTLA-4 또는 LAG-3를 동시에 표적으로 하는 이중특이항체(bispecific antibody)와 새로운 병용면역치료 전략도 개발되고 있다. 이러한 차세대 면역관문 표적은 기존 PD-1 또는 PD-L1 억제제에 반응하지 않거나 치료 후 내성이 발생한 환자에서 새로운 치료 대안으로 기대를 모으고 있으며, 향후 면역항암치료의 발전 방향을 결정할 중요한 연구 분야로 평가되고 있다. 면역관문억제제의 치료 적응증은 무엇인가? 면역관문억제제는 2011년 진행성 흑색종(melanoma) 치료를 시작으로 다양한 고형암과 일부 혈액암으로 적응증이 빠르게 확대되었다. 초기에는 기존 치료에 실패한 진행성 또는 전이성 암환자를 대상으로 사용되었으나, 우수한 임상 결과가 축적되면서 현재는 수술 전 선행요법(neoadjuvant therapy), 수술 후 보조요법(adjuvant therapy), 근치적 화학방사선치료 후 유지요법(consolidation therapy), 그리고 진행성 또는 전이성 암의 1차 치료​까지 치료 범위가 크게 확대되었다. 또한 항암화학요법, 표적항암제, 항혈관신생제 및 방사선치료와의 병용요법도 다양한 암종에서 표준치료로 확립되어 있다. 현재 면역관문억제제는 비소세포폐암(NSCLC), 소세포폐암(SCLC), 흑색종, 신세포암, 요로상피암(방광암), 간세포암, 위암 및 위식도접합부암, 식도암, 두경부 편평세포암, 자궁내막암, 자궁경부암, 삼중음성유방암(TNBC), 피부편평세포암(cSCC), 기저세포암(BCC), 메르켈세포암(MCC) 등 대부분의 주요 고형암에서 표준치료로 사용되고 있다. 적응증에 따라 단독요법 또는 병용요법으로 사용되며, 일부 암종에서는 수술이 가능한 초기 병기부터 진행성·전이성 병기까지 폭넓게 적용되고 있다. 혈액암에서는 고전적 호지킨 림프종(classical Hodgkin lymphoma)​과 원발성 종격동 거대 B세포 림프종(primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) 등 일부 림프종에서 승인되어 사용되고 있으며, 다른 혈액암으로의 적용 가능성도 지속적으로 연구되고 있다. 최근 면역관문억제제의 가장 큰 변화는 암종 불문(tumor-agnostic) 치료​의 도입이다. 과거에는 암이 발생한 장기를 기준으로 치료제를 선택하였으나, 현재는 종양의 분자생물학적 특성을 기반으로 치료를 결정하는 정밀의료가 확대되고 있다. 대표적으로 고빈도 현미부수체 불안정성(MSI-H), ​불일치 복구 결함(dMMR) 또는 높은 종양돌연변이부담(TMB-H)을 가진 고형암에서는 암종과 관계없이 면역관문억제제를 사용할 수 있다. 이는 암의 발생 부위보다 종양의 유전적·면역학적 특성이 치료 반응을 결정하는 중요한 요소임을 보여주는 대표적인 사례이다. 면역관문억제제의 적용 범위는 앞으로도 지속적으로 확대될 것으로 전망된다. 현재는 PD-1 또는 PD-L1 억제제를 기반으로 CTLA-4, LAG-3, TIGIT 등 새로운 면역관문을 표적으로 하는 병용요법과 함께 ​항체약물접합체(ADC), 이중특이항체, 암백신, 종양용해바이러스, CAR-T 세포치료제와의 병용 전략이 활발히 연구되고 있다. 또한 다양한 예측 바이오마커를 이용한 환자 선별이 정교해지면서, 면역관문억제제의 적용 대상은 더욱 확대될 것으로 기대된다. 면역관문억제제의 내성 발생은 어떠한가? 면역관문억제제는 일부 진행성 암 환자에서 장기간의 생존과 완전관해를 가능하게 하였지만, 모든 환자가 치료에 반응하는 것은 아니다. 치료 시작부터 충분한 효과가 나타나지 않는 경우를 원발성 내성(primary resistance), 초기에는 치료에 반응하였다가 이후 다시 종양이 진행하는 경우를 획득 내성(acquired resistance)이라고 한다. 이러한 내성은 현재 면역관문억제제가 해결해야 할 가장 중요한 한계로 여겨지고 있다. 면역관문억제제가 효과를 발휘하기 위해서는 암 면역주기​가 정상적으로 작동해야 한다. 즉, 종양항원의 생성과 방출, 항원제시, T세포의 활성화와 증식, 종양조직으로의 침윤, 암세포의 인식 및 사멸에 이르는 일련의 과정이 원활하게 이루어져야 한다. 따라서 이 과정 중 어느 한 단계에서 장애가 발생하면 면역관문을 차단하더라도 충분한 항암면역반응이 유도되지 못하며 치료 내성이 나타날 수 있다. 원발성 내성은 치료 시작 이전부터 종양이 면역회피 능력을 가지고 있는 경우에 발생한다. 대표적인 기전으로는 종양항원의 부족에 따른 낮은 면역원성(immunogenicity), MHC class I 또는 β2-microglobulin(B2M)​의 발현 감소에 의한 항원제시 장애, 종양 내 T세포 침윤 부족(immune-desert 또는 immune-excluded phenotype), 그리고 면역억제성 종양미세환경의 형성이 있다. 또한 TGF-β, IL-10, VEGF​와 같은 면역억제성 사이토카인과 조절 T세포(Treg), 골수유래 억제세포(MDSC), 종양관련 대식세포(TAM)​는 T세포의 활성과 종양 침윤을 억제하여 면역관문억제제의 효과를 감소시킨다. 이와 함께 JAK1/2 돌연변이에 따른 IFN-γ 신호전달 이상, B2M 결손, WNT/β-catenin 경로의 활성화 등도 대표적인 원발성 내성 기전으로 알려져 있다. 획득 내성은 치료 과정에서 암세포가 새로운 면역회피 기전을 획득하면서 발생한다. 암세포는 종양항원 또는 MHC class I의 발현을 감소시키거나, PD-L1 재발현, LAG-3, TIGIT, TIM-3​와 같은 대체 면역관문의 발현을 증가시켜 PD-1 차단 효과를 우회할 수 있다. 또한 지속적인 항원 자극은 T세포를 더욱 깊은 탈진(exhaustion) 상태로 유도하여 항종양 면역반응을 약화시키며, 종양미세환경 역시 점차 면역억제적으로 변화하여 치료 효과를 감소시킨다. 내성을 극복하기 위한 가장 중요한 전략은 병용면역치료​이다. PD-1 억제제와 CTLA-4 억제제 또는 LAG-3 억제제를 병용하면 암 면역주기의 서로 다른 단계에서 작용하여 항암면역반응을 증강시킬 수 있다. 또한 항암화학요법과 방사선치료는 종양항원의 방출과 면역원성 세포사멸(immunogenic cell death)을 촉진하고, 항혈관신생제는 종양혈관 정상화와 T세포 침윤 증가를 통해 면역관문억제제의 효과를 향상시킨다. 최근에는 TIGIT, TIM-3, VISTA, B7-H3 등을 표적으로 하는 차세대 면역관문억제제와 ​이중특이항체, 암백신, 종양용해바이러스, CAR-T 세포치료제를 이용한 병용 전략도 활발히 연구되고 있다. 적절한 환자 선별 역시 내성 극복의 중요한 요소이다. 현재 PD-L1 발현, MSI-H/dMMR, 종양돌연변이부담(TMB) 등이 대표적인 예측 바이오마커로 활용되고 있으나, 어느 하나의 지표만으로 치료 반응을 충분히 예측하기는 어렵다. 최근에는 종양 유전체, 종양미세환경, 종양침윤림프구(TILs), 순환종양 DNA(ctDNA) 및 장내 미생물군(gut microbiome)을 통합적으로 평가하는 복합 바이오마커(composite biomarker)가 개발되고 있으며, 향후에는 다중오믹스(multi-omics)와 인공지능(AI)을 활용한 정밀 면역항암치료가 내성 극복의 핵심 전략이 될 것으로 기대된다. 결국 면역관문억제제의 내성은 암세포와 종양미세환경이 형성하는 복합적인 면역회피 기전의 결과이며, 암 면역주기의 여러 단계에서 발생하는 이상이 서로 상호작용하여 나타나는 현상이다. 따라서 내성을 극복하기 위해서는 병용면역치료, 새로운 면역관문 표적의 개발, 종양미세환경의 개선 및 정밀 바이오마커를 기반으로 한 맞춤형 치료 전략이 함께 이루어져야 하며, 이는 차세대 면역항암치료가 나아가야 할 가장 중요한 방향으로 평가되고 있다. 면역관문억제제의 부작용과 대책은 어떠한가? 면역관문억제제는 기존의 세포독성 항암제와 달리 암세포를 직접 공격하는 것이 아니라 T세포의 항암면역반응을 활성화하여 암세포를 제거하는 치료제이다. 따라서 부작용의 양상도 기존 항암제와 근본적으로 다르다. 세포독성 항암제에서 흔히 나타나는 골수억제, 탈모, 오심 및 구토보다는 과도하게 활성화된 면역계가 정상 조직을 공격하여 발생하는 면역관련 이상반응(immune-related adverse events, irAEs)​이 특징적이다. 이러한 이상반응은 면역관문이 차단되면서 자기관용(self-tolerance)이 일부 소실되어 발생하는 자가면역 유사 반응으로 이해되며, 치료 효과와 동전의 양면과 같은 관계에 있다. 대부분의 irAEs는 조기에 발견하여 적절히 치료하면 회복이 가능하지만, 일부는 영구적인 장기 기능 저하를 남길 수 있어 세심한 관리가 필요하다. 면역관련 이상반응은 거의 모든 장기에서 발생할 수 있으나 피부, 위장관, 간, 폐 및 내분비기관에서 가장 흔하게 나타난다. 피부에서는 발진, 소양감 및 백반증이 흔하며, 위장관에서는 설사와 면역매개성 대장염이 발생할 수 있다. 간에서는 간효소 상승과 면역매개성 간염이 나타날 수 있고, 폐에서는 면역매개성 폐렴(pneumonitis)이 발생할 수 있는데, 이는 빈도는 낮지만 생명을 위협할 수 있는 중요한 이상반응이다. 또한 갑상선염, 갑상선기능저하증 또는 항진증, 뇌하수체염, 부신기능저하증 및 제1형 당뇨병과 같은 내분비 이상도 비교적 흔하게 관찰된다. 일반적으로 피부 이상반응은 치료 후 수주 이내, 위장관 및 간 이상반응은 수주에서 수개월 사이에 나타나는 경우가 많으며, 내분비 이상과 폐렴은 치료 중 어느 시점에서도 발생할 수 있으므로 지속적인 추적관찰이 필요하다. 이상반응의 발생 양상은 면역관문 표적에 따라 차이가 있다. CTLA-4 억제제는 림프절에서 광범위한 면역활성화를 유도하므로 중증 면역관련 이상반응의 발생률이 상대적으로 높다. 반면 PD-1 및 PD-L1 억제제는 전반적인 안전성이 더 우수하지만 면역매개성 폐렴과 갑상선 기능 이상이 비교적 흔하게 보고된다. 또한 CTLA-4 억제제와 PD-1 억제제를 병용하는 경우에는 치료 효과가 향상되는 반면, Grade 3 이상의 중증 면역관련 이상반응 발생률도 증가하는 것으로 알려져 있다. 면역관련 이상반응의 중증도는 일반적으로 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events)​에 따라 평가하며, 치료 원칙은 조기 진단과 신속한 면역억제 치료이다. 경증(Grade 1)에서는 대부분 면역관문억제제를 지속하면서 대증치료와 면밀한 경과관찰을 시행할 수 있다. 중등도(Grade 2)에서는 약물 투여를 일시 중단하고 코르티코스테로이드를 투여하는 것이 권장되며, 증상이 호전되면 치료를 재개할 수 있다. 중증(Grade 3~4)에서는 고용량 전신 코르티코스테로이드 치료가 필요하며, 심한 경우에는 면역관문억제제의 영구 중단도 고려한다. 스테로이드에 반응하지 않는 경우에는 infliximab, vedolizumab, mycophenolate mofetil, tocilizumab 등 장기별 특성에 맞는 추가 면역억제제를 사용할 수 있다. 한편 내분비 이상은 대부분 영구적인 호르몬 기능 저하를 남기므로 면역억제 치료보다 갑상선호르몬, 부신피질호르몬 또는 인슐린 등의 적절한 호르몬 보충요법이 치료의 핵심이다. 최근에는 치료 시작 전 자가면역질환, 장기이식 병력 및 기저 장기 기능을 충분히 평가하고, 치료 중에는 혈액검사, 간기능 및 신기능 검사, 갑상선기능 검사와 필요시 영상검사를 정기적으로 시행하여 이상반응을 조기에 발견하는 것이 권장된다. 또한 환자에게 발열, 설사, 호흡곤란, 지속적인 기침, 심한 피로감, 시야 변화, 황달 등의 증상이 나타날 경우 즉시 의료진에게 알리도록 교육하는 것도 매우 중요하다. 면역관문억제제는 기존 항암제와는 전혀 다른 독성 양상을 보이지만, 대부분의 면역관련 이상반응은 조기 진단과 적절한 치료를 통해 효과적으로 관리할 수 있다. 따라서 치료 효과를 극대화하고 중증 합병증을 최소화하기 위해서는 종양내과뿐 아니라 호흡기내과, 소화기내과, 내분비내과, 피부과, 신장내과, 신경과 등 다양한 진료과가 참여하는 다학제적 관리(multidisciplinary management)​가 필수적이다. 이러한 체계적인 이상반응 관리 시스템은 면역관문억제제 치료의 안전성과 장기적인 치료 성공을 결정하는 핵심 요소로 평가되고 있다. 면역관문억제제의 예측 바이오마커는 무엇인가? 면역관문억제제는 일부 환자에서 장기간의 생존 연장과 완전관해를 유도할 수 있지만, 모든 환자가 동일한 치료 효과를 얻는 것은 아니다. 따라서 치료 전에 어떤 환자가 면역관문억제제에 반응할 가능성이 높은지를 예측하는 것은 적절한 환자 선별과 치료 성적 향상을 위해 매우 중요하다. 현재까지 단일 지표만으로 치료 반응을 완벽하게 예측할 수 있는 바이오마커는 없으며, 여러 생물학적 지표를 종합적으로 평가하는 접근이 이루어지고 있다. 현재 임상에서 가장 널리 활용되는 예측인자는 PD-L1 발현이다. PD-L1은 암세포 또는 면역세포 표면에 발현되는 면역관문 리간드로, 발현 수준이 높을수록 PD-1 또는 PD-L1 억제제에 대한 반응 가능성이 증가하는 경향이 있다. 특히 비소세포폐암에서는 PD-L1 발현율(Tumor Proportion Score, TPS)이 치료제 선택의 중요한 기준으로 사용되고 있다. 그러나 PD-L1 발현이 낮거나 음성인 환자에서도 치료 효과가 나타날 수 있으며, 반대로 높은 발현을 보이더라도 치료에 반응하지 않는 경우가 있어 단독 지표로는 예측력이 제한적이다. 고빈도 현미부수체 불안정성(Microsatellite Instability-High, MSI-H)​과 불일치 복구 결함(Deficient Mismatch Repair, dMMR)​도 임상적으로 확립된 예측인자이다. 이러한 종양은 다수의 유전자 돌연변이를 축적하여 다양한 신생항원(neoantigen)을 생성하므로 면역계에 의해 인식될 가능성이 높다. 이에 따라 pembrolizumab은 MSI-H 또는 dMMR을 보이는 진행성 고형암에서 암종과 관계없이(tumor-agnostic) 사용할 수 있도록 승인되었으며, 이는 정밀의료를 대표하는 사례로 평가된다. 종양돌연변이부담(Tumor Mutational Burden, TMB) 역시 중요한 예측 지표로 연구되고 있다. 일반적으로 TMB가 높을수록 신생항원의 생성이 증가하여 면역관문억제제에 대한 치료 반응이 향상될 가능성이 있다. 그러나 암종별 적절한 기준값이 다르고 검사 방법의 표준화가 충분하지 않아 현재의 임상 적용에는 일정한 한계가 있다. 최근에는 종양미세환경(TME) 자체를 평가하는 접근도 주목받고 있다. 종양 내 종양침윤림프구(TILs)가 풍부한 '면역염증형(inflamed)' 종양은 면역관문억제제에 대한 반응이 우수한 경향을 보인다. 또한 인터페론-γ 관련 유전자 발현, 면역유전자 서명(immune gene signature), T세포 염증 유전자 발현(T-cell inflamed gene expression profile) 등도 치료 효과를 예측할 수 있는 새로운 바이오마커로 활발히 연구되고 있다. 혈액을 이용한 순환종양 DNA(circulating tumor DNA, ctDNA) 분석도 중요한 역할을 할 것으로 기대된다. 치료 전 ctDNA의 양은 종양부하를 반영할 수 있으며, 치료 중 ctDNA의 감소 여부는 치료 반응을 조기에 평가하는 데 도움이 된다. 또한 치료 후 미세잔존질환(minimal residual disease, MRD)이나 재발 위험을 예측하는 비침습적 바이오마커로서의 활용 가능성이 제시되고 있다. 한편 장내 미생물군(gut microbiome)​도 면역관문억제제의 치료 효과를 결정하는 중요한 인자로 알려지고 있다. 특정 장내세균은 전신 면역반응을 활성화하여 항암면역반응을 증강시키는 반면, 광범위 항생제 사용이나 장내 미생물의 불균형은 치료 효과를 감소시킬 수 있다는 연구 결과가 축적되고 있다. 이에 따라 장내 미생물군을 조절하여 면역관문억제제의 효과를 향상시키려는 다양한 연구가 진행되고 있다. 현재까지는 어느 하나의 바이오마커만으로 면역관문억제제의 치료 반응을 정확하게 예측하기 어렵다. 따라서 PD-L1 발현, MSI-H/dMMR, TMB, 종양미세환경, ctDNA 및 장내 미생물군을 통합적으로 평가하는 복합 바이오마커(composite biomarker) 개발이 활발히 이루어지고 있다. 최근에는 유전체(genomics), 전사체(transcriptomics), 단백질체(proteomics), 공간전사체(spatial transcriptomics) 및 인공지능(AI)을 결합한 다중오믹스(multi-omics) 기반 분석이 새로운 예측 모델로 주목받고 있으며, 향후에는 환자별 면역 특성을 정밀하게 분석하여 최적의 치료를 선택하는 맞춤형 면역항암치료가 더욱 발전할 것으로 기대된다.된다. 면역관문억제제의 치료 효과는 어떻게 평가하는가? 면역관문억제제는 암세포를 직접 사멸시키는 세포독성 항암제와 달리 환자의 면역계를 활성화하여 암세포를 제거하는 치료제이다. 따라서 치료 효과의 평가 역시 기존 항암제와는 다른 접근이 필요하다. 일반적인 항암치료에서는 종양의 크기가 감소하면 치료에 반응한 것으로 판단하지만, 면역관문억제제는 치료 초기에 면역세포가 종양으로 침윤하는 과정에서 종양이 일시적으로 커지거나 새로운 병변이 나타날 수 있어 기존 평가기준만으로는 실제 치료 효과를 정확하게 반영하지 못하는 경우가 있다. 현재 고형암의 객관적인 치료 효과는 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 기준에 따라 평가한다. RECIST는 영상검사를 이용하여 표적 병변의 크기 변화를 측정하고, 치료 반응을 ​완전관해(Complete Response, CR), 부분관해(Partial Response, PR), 안정병변(Stable Disease, SD), 진행병변(Progressive Disease, PD)으로 구분한다. 이러한 기준은 대부분의 항암제 임상시험과 실제 진료에서 표준 평가방법으로 사용되고 있다. 그러나 면역관문억제제에서는 가성진행(pseudoprogression)​이라는 특이한 현상이 나타날 수 있다. 이는 치료 초기 면역세포가 종양 내부로 대량 침윤하거나 염증반응이 발생하면서 영상검사상 종양의 크기가 일시적으로 증가하거나 새로운 병변이 관찰되는 현상이다. 기존 RECIST 기준에서는 이러한 경우를 질병 진행으로 판정하여 치료를 중단할 수 있지만, 실제로는 이후 종양이 감소하면서 장기적인 치료 효과를 보이는 환자도 보고되고 있다. 따라서 면역관문억제제에서는 초기 영상 소견만으로 치료 실패를 판단하기보다 환자의 전신상태와 임상증상을 함께 고려하는 것이 중요하다. 이러한 면역학적 특성을 반영하기 위해 iRECIST(immune RECIST)​가 개발되었다. iRECIST는 기존 RECIST를 기반으로 하면서도 초기 진행이 의심되는 경우를 미확인 진행(unconfirmed progressive disease, iUPD)​으로 우선 판정하고, 일정 기간 치료를 지속한 후 추적 영상검사를 통해 다시 진행 여부를 확인하도록 권고한다. 이후 종양이 지속적으로 증가하거나 새로운 병변이 진행하면 확인된 진행(confirmed progressive disease, iCPD)​으로 판정하지만, 종양이 감소하거나 안정화되면 치료를 계속할 수 있다. 이러한 평가체계는 가성진행으로 인해 효과적인 치료가 조기에 중단되는 것을 방지하는 데 중요한 역할을 한다. 반면 일부 환자에서는 치료 시작 후 종양이 예상보다 매우 빠르게 성장하는 초고속 진행(hyperprogressive disease, HPD)​이 발생하기도 한다. HPD는 가성진행과 달리 실제 종양 성장 속도가 급격히 증가하는 현상으로, 예후가 매우 불량하여 신속한 치료 전략의 변경이 필요하다. 따라서 치료 초기에는 영상검사 결과뿐 아니라 환자의 증상 변화, 수행능력(performance status) 및 임상경과를 종합적으로 평가하여 가성진행과 HPD를 구별해야 한다. 면역관문억제제의 임상시험에서는 영상학적 반응뿐 아니라 다양한 임상평가 변수(clinical endpoints)​가 함께 사용된다. 대표적인 지표로는 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR), 질병조절률(Disease Control Rate, DCR), 무진행생존기간(Progression-Free Survival, PFS), 전체생존기간(Overall Survival, OS), 반응지속기간(Duration of Response, DoR) 등이 있으며, 특히 장기 생존과 지속적인 치료 반응은 면역관문억제제의 중요한 임상적 특징으로 평가된다. 최근에는 영상학적 평가에 더하여 PD-L1 발현, MSI-H/dMMR, 종양돌연변이부담(TMB), 순환종양 DNA(ctDNA) 등 다양한 분자생물학적 바이오마커를 함께 활용하여 치료 반응을 조기에 예측하려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 또한 인공지능(AI) 기반 영상분석(radiomics)과 다중오믹스(multi-omics)를 이용한 통합 평가기법도 개발되고 있어, 향후에는 영상정보와 분자생물학적 정보를 결합한 보다 정밀한 치료 반응 평가가 가능할 것으로 기대된다. 결국 면역관문억제제의 치료 효과 평가는 단순한 종양 크기의 변화만으로 결정되지 않는다. 영상학적 반응, 생존지표, 환자의 임상증상 및 분자생물학적 바이오마커를 종합적으로 해석해야 하며, 특히 가성진행과 초고속 진행을 정확하게 구별하고 iRECIST를 적절히 적용하는 것이 치료 성공을 위한 핵심 요소로 여겨지고 있다. 면역관문억제제의 병용치료 전략은 어떠한가? 면역관문억제제는 암 치료의 패러다임을 변화시켰지만, 모든 환자에서 충분한 치료 효과를 보이는 것은 아니다. 일부 환자는 치료 시작부터 반응하지 않는 원발성 내성을 보이거나, 초기 반응 후 다시 진행하는 획득 내성이 발생한다. 또한 종양미세환경의 다양한 면역억제 기전으로 인해 항암면역반응이 충분히 유도되지 못하는 경우도 많다. 이러한 한계를 극복하기 위해 서로 다른 기전을 가진 치료법을 동시에 적용하는 병용치료(combination therapy)가 활발히 개발되었으며, 현재는 다양한 암종에서 표준치료로 자리매김하고 있다. 가장 대표적인 전략은 면역관문억제제 간 병용요법이다. CTLA-4 억제제와 PD-1 억제제는 암 면역주기의 서로 다른 단계에서 작용한다. CTLA-4 억제제는 림프절에서 T세포의 초기 활성화(priming phase)를 촉진하여 종양특이적 T세포의 생성과 증식을 증가시키고, PD-1 억제제는 종양미세환경에서 탈진된 T세포의 세포독성 기능을 회복시킨다. 따라서 두 약제를 병용하면 항암면역반응을 보다 강력하고 지속적으로 유도할 수 있다. 대표적으로 ipilimumab과 nivolumab 병용요법은 흑색종, 신세포암, 비소세포폐암 등에서 우수한 생존 연장 효과를 입증하여 표준치료로 확립되었다. 최근에는 PD-1 억제제와 LAG-3 억제제의 병용도 새로운 치료 전략으로 주목받고 있다. LAG-3는 PD-1과 함께 탈진 T세포에서 발현되는 대표적인 면역관문으로, 두 경로를 동시에 차단하면 T세포 기능을 보다 효과적으로 회복시킬 수 있다. 현재 nivolumab과 relatlimab의 고정용량 복합제 Opdualag®가 진행성 흑색종 치료에 사용되고 있으며, 차세대 면역관문 병용치료의 대표적인 사례로 평가된다. 항암화학요법 및 방사선치료와의 병용도 중요한 전략이다. 항암화학요법은 암세포를 사멸시키는 과정에서 종양항원을 방출하고 면역원성 세포사멸(immunogenic cell death, ICD)을 유도하여 항원제시와 T세포 활성화를 촉진한다. 방사선치료 역시 종양항원의 방출을 증가시키고 면역세포의 활성화를 유도하며, 일부 환자에서는 조사 부위 이외의 종양까지 감소하는 원격효과(abscopal effect)​가 보고되었다. 이러한 기전은 면역관문억제제와 상승효과를 나타내며, 현재 비소세포폐암, 식도암, 위암, 삼중음성유방암 등 다양한 암종에서 표준치료로 활용되고 있다. 항혈관신생제와의 병용은 종양미세환경을 개선하는 대표적인 전략이다. VEGF는 종양혈관 생성을 촉진할 뿐 아니라 비정상적인 혈관 구조를 형성하여 T세포의 종양 침윤을 억제하고, 조절 T세포(Treg), 골수유래 억제세포(MDSC) 및 종양관련 대식세포(TAM)의 축적을 증가시켜 면역억제성 종양미세환경을 조성한다. 항-VEGF 치료는 이러한 변화를 억제하여 종양혈관을 정상화(vascular normalization)하고 T세포의 종양 침윤을 증가시킴으로써 면역관문억제제의 효과를 증강시킨다. 이러한 병용요법은 간세포암, 신세포암 및 자궁내막암 등에서 표준치료로 확립되어 있다. 최근에는 항체약물접합체(ADC), 암백신, 종양용해바이러스(oncolytic virus), CAR-T 세포치료제, T세포 유도 이중특이항체(T-cell engager) 등 다양한 면역치료와의 병용도 활발히 연구되고 있다. 또한 TIGIT, TIM-3, VISTA, B7-H3, B7-H4 등 새로운 면역관문을 동시에 표적으로 하는 병용요법과, 하나의 항체가 두 개 이상의 면역관문을 동시에 차단하는 ​이중특이항체(bispecific antibody)도 후기 임상시험에서 평가되고 있다. 이러한 전략은 기존 PD-1 또는 PD-L1 억제제에 반응하지 않거나 치료 후 내성이 발생한 환자의 치료 성적을 향상시킬 것으로 기대된다. 결국 면역관문억제제의 병용치료는 암 면역주기의 여러 단계를 동시에 활성화하고 종양미세환경의 면역억제 기전을 다각적으로 극복하기 위한 전략이라고 할 수 있다. 앞으로는 종양의 면역표현형(immune phenotype), 분자생물학적 바이오마커 및 종양미세환경의 특성을 종합적으로 고려하여 환자별 최적의 병용요법을 선택하는 맞춤형 면역항암치료가 새로운 치료 표준으로 발전할 것으로 전망된다. 차세대 면역관문억제제의 개발 동향과 향후 전망은 어떠한가? 면역관문억제제는 지난 10여 년간 암 치료의 패러다임을 근본적으로 변화시켔지만, 여전히 상당수 환자에서는 치료에 반응하지 않거나 치료 후 내성이 발생하는 한계가 있다. 이에 따라 최근 면역항암제 개발은 기존 CTLA-4, PD-1 및 PD-L1​을 넘어 새로운 면역관문을 표적으로 하는 차세대 면역관문억제제와 다양한 병용치료 전략의 개발에 집중되고 있다. 가장 활발하게 연구되는 차세대 면역관문은 TIGIT(T-cell Immunoreceptor with Ig and ITIM domains)​이다. TIGIT은 활성화된 T세포와 NK 세포에서 발현되며, 종양세포 또는 항원제시세포의 CD155와 결합하여 T세포와 NK 세포의 항종양 활성을 억제한다. 특히 PD-1과 함께 발현되는 경우가 많아 두 경로를 동시에 차단하면 상승효과가 기대되며, tiragolumab, vibostolimab 등 다양한 TIGIT 억제제가 후기 임상시험에서 평가되고 있다. 이와 함께 TIM-3(T-cell Immunoglobulin and Mucin-domain containing-3), VISTA(V-domain Ig Suppressor of T-cell Activation), B7-H3(CD276) 및 B7-H4 등도 중요한 차세대 면역관문으로 주목받고 있다. TIM-3는 만성적인 항원 자극을 받은 탈진 T세포에서 PD-1과 함께 발현되어 획득 내성과 관련되는 것으로 알려져 있으며, VISTA는 골수계 면역세포를 중심으로 면역억제성 종양미세환경을 조절하는 새로운 표적으로 연구되고 있다. 또한 B7-H3와 B7-H4는 다양한 고형암에서 높은 발현을 보여 면역관문억제제뿐 아니라 항체약물접합체(ADC)의 표적으로도 활발히 개발되고 있다. 최근에는 하나의 면역관문만 차단하는 전략에서 벗어나 다중 면역관문을 동시에 조절하는 치료법이 새로운 개발 방향으로 자리 잡고 있다. 대표적인 예가 이중특이항체(bispecific antibody)​로, 하나의 항체가 PD-1과 CTLA-4 또는 PD-1과 LAG-3 등 두 개 이상의 면역관문을 동시에 차단하도록 설계되어 있다. 이러한 접근은 병용요법의 효과를 유지하면서 투여의 편의성과 독성 관리 측면에서 장점을 제공할 것으로 기대된다. 면역관문억제제는 다른 면역항암제와의 병용 플랫폼(platform therapy)​으로도 빠르게 발전하고 있다. 현재는 항체약물접합체(ADC), 항혈관신생제, 암백신, 종양용해바이러스(oncolytic virus), 종양침윤림프구(TIL) 치료 및 CAR-T 세포치료제와의 병용이 활발히 연구되고 있으며, 암 면역주기의 여러 단계를 동시에 활성화하여 치료 효과를 극대화하려는 전략이 임상시험에서 평가되고 있다. 향후 면역관문억제제의 발전은 새로운 약제의 개발뿐 아니라 정밀 면역항암치료(precision immuno-oncology)​의 구현으로 이어질 것으로 전망된다. 현재는 PD-L1 발현, MSI-H/dMMR, 종양돌연변이부담(TMB) 등이 주요 바이오마커로 활용되고 있으나, 앞으로는 종양 유전체 분석(genomics), 단일세포 분석(single-cell sequencing), 공간전사체(spatial transcriptomics), 순환종양 DNA(ctDNA), 종양미세환경의 면역세포 구성 및 인공지능(AI)을 통합한 다중오믹스(multi-omics) 기반 분석이 환자 맞춤형 치료를 위한 핵심 기술로 자리잡을 것으로 예상된다. 결국 차세대 면역관문억제제의 개발은 ① 새로운 면역관문 표적의 발굴, ② 다중 면역관문의 동시 조절, ③ 다양한 치료 플랫폼과의 병용, ④ 정밀의료 기반의 맞춤형 치료​라는 네 가지 방향으로 발전하고 있다. 이러한 변화는 기존 면역관문억제제의 한계를 극복하고 더 많은 환자에서 지속적인 치료 효과를 얻기 위한 핵심 전략이 될 것으로 기대된다. 앞으로 면역관문억제제는 단순한 항암제를 넘어 다양한 면역치료를 연결하는 핵심 플랫폼으로 발전하며, 정밀의료와 융합된 차세대 암 치료의 중심축으로 그 역할이 더욱 확대될 것으로 전망된다. 참고문헌 1. Yingliang Wang et al. “The solid tumor microenvironment and related targeting strategies:a concise review” Front. Immunol. 2026:16:1563858). 2. \Sumon Mukherjee et al. “Tumor-infiltrating lymphocytesand tumor-associatedmacrophages in cancerimmunoediting: a targetabletherapeutic axis” Front. Immunol. 2025:16:1655176. 3. Daniel S. Chen and Ira Mellman. et al. “Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle” Immunity 39, July 25, 2013). 4. Meiyin Zhang et al. “Advances in cancer immunotherapy:historical perspectives, current developments,and future directions” Molecular Cancer (2025) 24:136 5. Li-Ping Kang et al. “Breakthroughs in immune checkpoint therapy: overcoming NSCLC immune checkpoint therapy resistance with novel techniques“ Front. Immunol. 2025:16:1630940. 6. Drew M. Pardoll “The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy” Nat Rev Cancer. ; 12(4): 252–264. 7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등).

암은 심혈관질환과 함께 전 세계적으로 가장 중요한 사망 원인 중 하나이며, 현대 의학이 해결해야 할 가장 큰 과제로 남아 있다. 지난 수십 년 동안 암 치료는 세포독성 화학항암제(cytotoxic chemotherapy)의 개발을 시작으로, 암세포의 특정 유전자 변이나 신호전달 경로를 선택적으로 차단하는 표적항암제(targeted therapy)의 등장에 이르기까지 비약적인 발전을 이루었다. 이러한 치료법은 다양한 암종에서 생존기간을 연장하고 치료 성적을 크게 향상시켰지만, 정상세포 손상으로 인한 독성, 치료 저항성의 발생, 재발 및 전이와 같은 근본적인 문제는 여전히 해결되지 못하였다. 특히 동일한 암종이라도 환자마다 치료 반응이 크게 다르고, 초기에는 효과를 보이던 치료가 시간이 지나면서 내성이 발생하는 경우가 흔하다는 점은 기존 항암치료의 중요한 한계로 지적되어 왔다. 이러한 한계를 극복하기 위한 노력은 암세포 자체가 아니라 환자의 면역체계에 주목하게 만들었다. 정상적인 면역계는 바이러스나 세균과 같은 외부 병원체뿐 아니라 체내에서 발생한 비정상적인 세포까지 감시하고 제거하는 기능을 수행한다. 실제로 우리 몸에서는 매일 수많은 돌연변이 세포가 발생하지만 대부분은 면역계에 의해 제거되어 임상적으로 암으로 발전하지 않는다. 그러나 일부 암세포는 면역감시(immune surveillance)를 회피하거나 면역반응을 억제하는 다양한 전략을 획득하여 결국 증식과 전이를 일으킨다. 이러한 사실이 밝혀지면서 '암을 직접 공격하는 대신, 면역계가 다시 암을 공격하도록 만들 수는 없을까?'라는 새로운 치료 개념이 등장하게 되었다. 이러한 개념을 바탕으로 발전한 치료법이 바로 면역항암치료(Immunotherapy)​이다. 면역항암치료는 암세포를 직접 사멸시키는 기존 치료와 달리, 환자 자신의 면역체계를 활성화하거나 조절하여 암을 제거하도록 유도하는 치료 전략이다. 초기에는 인터루킨-2, 인터페론과 같은 사이토카인 치료가 주로 사용되었으나 제한적인 효과와 높은 독성으로 인해 활용 범위가 제한적이었다. 현재 면역항암치료는 단순히 하나의 치료법이 아니라 여러 치료 플랫폼을 포함하는 거대한 치료 영역으로 성장하였다. 대표적으로 ▲면역관문억제제, ▲CAR-T 세포치료제, ▲TIL 치료제, ▲암백신, ▲사이토카인 치료제, ▲이중특이항체 등이 임상에 도입되었거나 활발히 개발되고 있으며, 최근에는 이들 치료법 간의 병용은 물로 표적항암제, 항암화학요법 및 방사선치료와 병용하는 전략이 암 치료의 새로운 표준으로 자리 잡고 있다. 이러한 발전은 암 치료의 중심축을 '암세포를 직접 공격'에서 '환자의 면역반응 조절을 통한 암 제거'로 전환시키고 있다. 이들 다양한 면역항암치료 가운데 현재 가장 큰 성공을 거두며 암 치료의 패러다임을 근본적으로 변화시킨 치료법이 바로 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitor, ICI)​이다. 면역관문억제제는 암세포를 직접 공격하는 약제가 아니라, 암세포에 의해 억제되어 있던 T세포의 항암면역반응을 회복시켜 면역계가 다시 암세포를 인식하고 제거하도록 만드는 치료제이다. 기존 항암제에서는 기대하기 어려웠던 장기간의 완전관해와 지속적인 생존이 일부 진행성 암 환자에서 확인되면서, 면역관문억제제는 암 치료의 새로운 시대를 열었다는 평가를 받고 있다. 면역항암치료(Cancer Immunotherapy)란 무엇인가? 면역항암치료는 우리 몸이 종양항원(tumor antigen)을 인식하고 종양 미세환경(Tumor Microenvironment, TME) 내에서 면역반응을 활성화하여 암세포를 제거하는 치료법으로, 환자 자신의 면역체계를 이용하여 암세포를 인식하고 제거하도록 유도한다. 기존의 세포독성 화학항암제가 암세포를 직접 사멸시키고, 표적항암제가 암세포의 특정 유전자나 신호전달 경로를 선택적으로 억제하는 것과 달리, 면역항암치료는 면역세포의 기능을 활성화하거나 조절하여 면역계가 스스로 암세포를 공격하도록 유도한다는 점에서 기존 항암치료와 근본적으로 다른 치료 개념이다. 정상적인 면역계는 세균과 바이러스 같은 외부 병원체뿐 아니라 체내에서 발생하는 비정상적인 세포까지 지속적으로 감시하고 제거하는 역할을 수행한다. 이러한 면역감시(immune surveillance) 기능에 의해 대부분의 돌연변이 세포는 암으로 발전하기 전에 제거된다. 그러나 일부 암세포는 면역세포의 인식을 회피하거나 면역반응을 억제하는 다양한 기전을 획득하여 면역감시를 벗어나 증식과 전이를 일으킨다. 따라서 면역항암치료의 핵심은 암세포를 직접 공격하는 것이 아니라, 암세포에 의해 억제된 면역기능을 회복하거나 강화하여 면역계가 다시 암세포를 효과적으로 제거하도록 만드는 데 있다. 면역항암치료의 개념은 면역기능이 저하된 사람에서 암 발생 위험이 증가한다는 임상적 관찰에서 비롯되었다. 실제로 18세기 초부터 감염 이후 종양이 자연적으로 퇴행하거나 성장이 억제되는 현상이 보고되었으며, 18세기 후반에는 조직병리학적 분석을 통해 이러한 현상이 과학적으로 확인되었다. 1868년 Busch는 단독(erysipelas)에 감염된 환자에서 종양이 현저히 감소하거나 퇴행하는 사례를 보고하였다. 이어 Fehleisen은 이러한 현상의 원인균이 Streptococcus pyogenes임을 규명하였다. 이후 William B. Coley는 열처리한 세균 혼합물인 Coley's toxin을 개발하여 암 치료에 적용하였으며, 이는 최초의 암 면역치료 시도로 평가된다. 면역항암치료의 발전은 백신 연구와도 밀접한 관련이 있다. 1796년 Edward Jenner는 천연두 백신을 개발하여 예방면역의 기초를 확립하였으며, 이는 이후 면역치료 발전의 토대가 되었다. 이후 1960~1970년대에는 Bacillus Calmette–Guérin(BCG)과 Candida parvum 등의 세균 제제를 이용하여 면역반응을 활성화하려는 연구가 활발하게 이루어졌다. 같은 시기 종양항원, T세포 인식 기전, 수지상세포(dendritic cell)의 항원제시 기능 및 면역반응 조절기전에 대한 연구도 급속히 발전하였다. 또한 재조합 DNA 기술의 발달로 다양한 면역조절 사이토카인의 대량 생산이 가능해졌으며, 이를 이용한 암 치료 연구가 본격적으로 시작되었다. 특히 1983년에는 인터페론 알파(IFN-α)의 항종양 효과를 평가하는 임상연구가 수행되었고, 이후 IFNα-2b는 악성 흑색종 환자의 생존율을 향상시키는 것으로 확인되어 미국 FDA 승인을 받은 최초의 면역항암제 가운데 하나가 되었다. 세포치료 분야도 같은 시기에 크게 발전하였다. 1987년 Fefer, Cheever 및 Greenberg는 림프종 동물모델에서 종양 특이적 T세포의 치료 효과를 입증하였으며, 이후 진행성 흑색종 환자를 대상으로 림포카인 활성화 살해세포(Lymphokine-Activated Killer, LAK)와 인터루킨-2(IL-2)를 병용한 수동면역치료 연구가 수행되어 세포 기반 면역치료의 가능성을 제시하였다. 2000년대에 들어 Robert Schreiber는 면역계가 단순히 암세포를 제거하는 데 그치지 않고 암세포의 진화와 선택을 지속적으로 조절한다는 '암 면역편집(Cancer Immunoediting)' 개념을 제시하였다. 그는 면역계가 종양을 제거(elimination)하고, 일부 암세포와 균형을 유지(equilibrium)하며, 결국 면역회피(escape)가 일어나는 과정을 설명함으로써 암 발생과 면역반응의 상호작용을 체계적으로 정립하였다. 이러한 연구는 인터페론(IFN)과 면역관문(checkpoint) 신호전달 경로가 암 면역반응에서 핵심적인 역할을 수행한다는 사실을 규명하는 데 중요한 기반이 되었다. 이후 Chen과 Ira Mellman은 암 면역반응을 단계적으로 설명하는 '암 면역주기(Cancer-Immunity Cycle)' 개념을 제안하였다. 암 면역주기는 종양항원의 방출, 항원제시, T세포 활성화, 종양 침윤 및 암세포 사멸에 이르는 일련의 과정을 체계적으로 설명하며, 면역계가 암세포를 효과적으로 제거하면서도 정상 조직에 대한 자가면역은 최소화하는 균형 유지 원리를 제시하였다. 현재 이 개념은 면역관문억제제를 비롯한 대부분의 면역항암치료 전략을 이해하는 핵심 이론으로 활용되고 있다. 이와 같이 면역항암치료는 감염에 의한 종양 퇴행에 대한 초기 관찰에서 시작하여 백신, 사이토카인, 세포치료, 암 면역편집 및 암 면역주기 개념의 확립을 거치면서 지속적으로 발전해 왔다. 이러한 기초 연구를 바탕으로 오늘날 면역관문억제제, CAR-T 세포치료제, 암 백신 및 다양한 차세대 면역항암제가 개발되었으며, 암 치료의 중요한 축으로 자리매김하고 있다. 현재 면역항암치료 분야에서 가장 큰 성공을 거둔 치료법은 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)이다. 면역관문억제제는 암세포가 T세포의 기능을 억제하기 위해 이용하는 면역관문(checkpoint) 신호를 차단함으로써 항암면역반응을 회복시키는 치료제이다. 일부 진행성 암 환자에서 장기간의 완전관해와 지속적인 생존이 확인되면서 암 치료의 패러다임을 근본적으로 변화시켰으며, 현재는 다양한 고형암과 일부 혈액암에서 표준치료의 중요한 축으로 자리 잡고 있다. 오늘날 면역항암치료는 기존의 항암화학요법이나 표적항암제를 대체하는 개념이 아니라, 이들 치료와 상호 보완적으로 병용되는 새로운 치료 전략으로 발전하고 있다. 또한 차세대 면역관문 표적, 새로운 세포치료제, 암 백신 및 정밀 바이오마커의 개발이 활발히 이루어지면서 면역항암치료는 앞으로도 암 치료의 발전을 이끌 핵심 분야로 평가받고 있다. 면역감시(Immune Surveillance)와 종양미세환경(Tumor Microenvironment, TME)이란 무엇인가? 암에서의 면역감시는 면역계가 체내를 지속적으로 순찰하면서 바이러스에 감염된 세포나 유전자 돌연변이가 발생한 비정상 세포를 조기에 인식하여 제거하는 생체 방어기전이다. 면역감시는 외부 병원체로부터 인체를 보호할 뿐 아니라 암세포의 발생과 성장을 억제하는 중요한 역할을 수행한다. 정상적인 인체에서는 세포분열이 반복되는 과정에서 매일 수많은 유전자 돌연변이가 발생한다. 대부분의 돌연변이 세포는 DNA 복구기전이나 세포자멸사(apoptosis)에 의해 제거되지만, 일부는 암으로 발전할 가능성을 가진다. 이러한 세포는 정상세포와 다른 종양항원(tumor antigen)을 발현하거나 세포 내 스트레스 신호를 나타내며, 면역계는 이러한 변화를 감지하여 제거한다. 면역감시에는 선천면역과 적응면역이 모두 관여한다. 선천면역에서는 자연살해세포(NK cell), 대식세포(macrophage), 수지상세포(dendritic cell)가 초기 방어를 담당한다. 특히 NK세포는 MHC class I 발현이 감소한 세포를 선택적으로 인식하여 직접 사멸시키며, 수지상세포는 암세포 유래 항원을 포획하여 림프절에서 T세포에 제시함으로써 적응면역을 유도한다. 적응면역에서는 CD8⁺ 세포독성 T세포(cytotoxic T lymphocyte, CTL)가 핵심적인 항암효과세포로 작용한다. CTL은 종양항원을 인식한 후 perforin과 granzyme을 분비하거나 Fas–Fas ligand 경로를 활성화하여 암세포를 직접 사멸시킨다. 또한 CD4⁺ 보조 T세포(helper T cell)는 다양한 사이토카인을 분비하여 CTL과 B세포의 기능을 증강시키고 지속적인 항암면역반응을 유지한다. 면역감시 개념은 1950년대 Frank Macfarlane Burnet과 Lewis Thomas에 의해 처음 제안되었다. 이후 면역결핍 환자에서 특정 암의 발생률이 증가하고, 면역기능이 저하된 동물에서 종양 발생이 현저히 증가한다는 사실이 밝혀지면서 면역감시 이론은 강력한 지지를 받게 되었다. 그러나 모든 암세포가 면역감시에 의해 제거되는 것은 아니다. 일부 암세포는 지속적인 선택압(selection pressure) 속에서 면역세포의 인식을 회피하거나 면역반응을 억제하는 능력을 획득하여 생존하게 된다. 이러한 과정은 암 면역편집(Cancer Immunoediting)의 기초가 되며, 살아남은 암세포는 자신에게 유리한 환경을 조성하기 위해 주변 조직과 지속적으로 상호작용한다. 이 과정에서 형성되는 것이 종양미세환경(Tumor Microenvironment, TME)이다. 종양미세환경은 암세포만 존재하는 공간이 아니라 다양한 면역세포, 기질세포, 혈관 및 세포외기질이 복합적으로 상호작용하는 동적인 생태계(dynamic ecosystem)이다. 암세포는 이러한 미세환경을 지속적으로 재구성하여 성장, 침윤 및 전이를 촉진하고 면역감시를 회피한다(Figure 1). 종양미세환경은 물리적(physical), 기계적(mechanical), 대사적(metabolic), 염증성(inflammatory) 및 면역학적(immune) 요소로 구성된다. 저산소증(hypoxia), 높은 간질압(interstitial pressure) 및 산성화(acidosis)는 종양의 생존과 혈관신생을 촉진하며, 암연관 섬유아세포(Cancer-associated fibroblast, CAF), 세포외기질(Extracellular Matrix, ECM) 및 비정상적인 종양혈관은 면역세포의 종양 내 침투를 방해하는 물리적 장벽을 형성한다. 또한 암세포는 포도당, 글루타민 및 지질 등의 영양소를 과도하게 소비하고 젖산을 축적하여 T세포의 대사와 기능을 저하시킨다. 만성 염증과 면역억제성 사이토카인(TGF-β, IL-10 등)의 분비 역시 항암면역반응을 약화시키는 중요한 요인이다. 종양미세환경에는 CD8⁺ T세포, 자연살해세포, 수지상세포, B세포, 대식세포, 골수유래 억제세포(Myeloid-derived suppressor cell, MDSC), 조절 T세포(Regulatory T cell, Treg) 등 다양한 면역세포가 존재한다. CD8⁺ T세포와 NK세포는 암세포를 직접 제거하는 항암효과세포이며, 수지상세포는 종양항원을 제시하여 항암면역반응을 유도한다. 반면 Treg, MDSC 및 종양관련 대식세포(Tumor-associated macrophage, TAM)는 면역억제성 사이토카인을 분비하고 T세포 기능을 억제하여 면역감시를 약화시키고 암의 면역회피를 촉진한다. 결국 종양미세환경은 암세포가 면역감시를 회피하기 위해 형성한 면역억제성 생태계라고 할 수 있다. 면역관문 분자인 PD-1/PD-L1, CTLA-4, LAG-3 등의 신호 역시 이러한 종양미세환경에서 중요한 역할을 수행하며, T세포의 활성화를 억제하여 항암면역반응을 저해한다. 암 면역편집(Cancer Immune Editing)이란 무엇인가? 면역감시는 면역계가 발생 초기의 암세포를 인식하여 제거하는 중요한 생체 방어기전이다. 그러나 모든 암세포가 면역계에 의해 제거되는 것은 아니다. 일부 암세포는 면역세포의 공격에도 불구하고 생존하여 점차 면역반응에 적응하고, 결국 면역계를 회피하는 능력을 획득하게 된다. 이처럼 면역계와 암세포가 지속적으로 상호작용하면서 암세포가 선택되고 진화하는 과정을 암 면역편집(Cancer Immunoediting)이라고 한다. 암 면역편집은 단순히 면역계가 암세포를 제거하는 과정이 아니라, 면역계가 지속적인 선택압(selection pressure)을 가함으로써 면역공격에 취약한 암세포는 제거되고, 면역회피 능력을 가진 암세포만 선택되어 살아남는 과정을 의미한다. 살아남은 암세포는 새로운 유전자 변이와 표현형 변화를 축적하면서 면역공격에 더욱 강한 세포로 진화하게 된다. 따라서 임상적으로 발견되는 대부분의 암은 여러 차례의 면역선택을 거쳐 형성된 결과로 이해된다. 이 개념은 1950년대 Burnet과 Lewis Thomas가 제안한 면역감시 가설을 발전시킨 것으로, 2002년 Robert Schreiber 연구팀에 의해 체계적으로 정립되었다. 현재 암 면역편집은 면역감시와 암의 면역회피를 통합적으로 설명하는 암 면역학의 핵심 이론으로 받아들여지고 있으며, 제거(elimination), 평형(equilibrium), 회피(escape)의 세 단계를 거쳐 진행된다(Figure 2). ① 제거 단계(Elimination) 제거 단계는 면역감시가 실제로 수행되는 단계로, 선천면역과 적응면역이 협력하여 발생 초기의 암세포를 제거한다. 자연살해세포, 대식세포, 수지상세포, CD8⁺ 세포독성 T세포가 중심적인 역할을 수행하며, 대부분의 암세포는 이 단계에서 제거된다. 따라서 제거 단계에서는 임상적으로 암이 발견되지 않는다. ② 평형 단계(Equilibrium) 일부 암세포는 면역공격을 완전히 피하지는 못하지만 제거되지도 않은 채 면역계와 균형을 이루며 장기간 생존한다. 이 시기에는 면역계가 암세포의 증식을 억제하지만 완전히 제거하지는 못하며, 암세포는 지속적으로 새로운 유전자 변이를 축적하면서 면역공격에 더 잘 적응하는 세포가 선택된다. 평형 단계는 수개월에서 수년 이상 지속될 수 있으며, 암의 휴면기(tumor dormancy)를 설명하는 중요한 기전으로 여겨진다. ③ 회피 단계(Escape) 지속적인 면역선택을 견뎌낸 일부 암세포는 결국 면역감시를 회피하는 능력을 획득한다. 암세포는 종양항원의 발현을 감소시키거나 MHC class I 발현을 저하시켜 T세포의 인식을 피하며, PD-L1과 같은 면역억제 분자를 발현하거나 TGF-β 및 IL-10 등의 면역억제성 사이토카인을 분비하여 T세포 기능을 억제한다. 또한 종양미세환경(TME) 내로 조절 T세포(Treg), 골수유래 억제세포(MDSC), 종양관련 대식세포(TAM)를 유도하여 면역억제성 환경을 강화한다. 이와 같이 형성된 면역회피 기전은 항암면역반응을 점차 약화시키고, 암 면역주기의 여러 단계를 차단하여 암세포가 지속적으로 증식할 수 있는 환경을 조성한다. 암 면역주기(Cancer-Immunity Cycle)란 무엇인가? 암 면역편집은 면역계와 암세포가 장기간 상호작용하면서 암세포가 면역회피 능력을 획득하는 과정을 설명하는 개념이다. 이에 비해 암 면역주기는 면역계가 암세포를 인식하고 제거하는 과정을 단계별로 설명하는 기전적 모델이다. 이 개념은 2013년 Chen과 Ira Mellman에 의해 제안되었으며, 현재 면역관문억제제를 비롯한 대부분의 면역항암치료의 작용기전을 이해하는 핵심 이론으로 활용되고 있다. 암 면역주기는 암세포가 사멸하면서 방출된 종양항원이 면역계에 의해 인식되고, T세포의 활성화와 종양조직으로의 이동 및 암세포 사멸을 거쳐 다시 새로운 종양항원이 방출되는 일련의 과정이 반복되는 순환적 면역반응을 의미한다(Figure 3). 암 면역주기는 크게 일곱 단계로 구성된다. ① 종양항원의 방출(Release of Cancer Cell Antigens) 암세포가 괴사(Necrosis)하거나 항암화학요법, 방사선치료, 표적치료제 등에 의해 파괴되면 종양항원이 미세환경으로 방출된다. 이때 방출되는 항원에는 유전자 돌연변이에 의해 형성된 신생항원(neoantigen)을 비롯하여 종양특이항원(TSA) 및 과발현된 종양연관항원(TAA) 등이 포함된다. 특히 이 과정에서 세포내 칼레티쿨린(calreticulin)의 세포막 노출, extracellular ATP 분비, HMGB1 단백질 방출과 같은 손상연관분자패턴(DAMPs)이 수반되어야 한다. DAMPs는 수지상세포의 표적 수용체(TLR4, P2RX7 등)를 자극하여 수지상세포의 신속한 모집 및 성숙을 유도하는 필수적인 선천면역 신호로 작용한다. 따라서 방사선치료나 특정 항암화학요법은 암세포를 직접 사멸시킬 뿐만 아니라, 단순 사멸(apoptosis)이 아닌 면역원성 세포사멸(Immunogenic Cell Death, ICD)을 유도함으로써 종양항원과 DAMPs의 방출을 극대화한다. ICD가 성공적으로 유도되어야만 방출된 항원이 수지상세포에 효율적으로 포획되어 후속 적응면역(T세포 반응)으로 원활히 이어질 수 있다. ② 종양항원의 포획과 제시(Cancer Antigen Presentation) 사멸한 암세포에서 방출된 종양항원은 항원제시세포(APC), 특히 수지상세포(DC)에 의해 포획된 후 구심성 림프관을 통해 국소 림프절로 이동한다. 수지상세포는 포획한 항원을 가공하여 MHC class I 및 class II 분자를 통해 각각 CD8⁺ 세포독성 T세포와 CD4⁺ 보조 T세포에 제시한다. 특히 1형 고전적 수지상세포(cDC1)가 외인성 종양항원을 내인성 경로인 MHC class I을 통해 CD8⁺ T세포에 제시하는 교차제시(Cross-presentation)는 암세포를 직접 타격할 세포독성 T세포를 형성하는 필수 핵심 과정이다. 암 백신(Cancer Vaccine)은 다양한 형태의 종양항원을 제공하여 이 과정을 직접 자극하며, GM-CSF는 수지상세포의 분화 및 림프절 이동을 촉진한다. 또한 CD40 작용제(Agonist)와 Toll-like receptor(TLR) 작용제는 수지상세포의 성숙을 유도하고 공동자극분자(CD80/CD86) 발현 및 면역 활성 사이토카인 분비를 극대화하여 항원제시 능력을 강화한다. 종양세포의 MHC class I 발현 억제나 수지상세포 성숙 장애 등으로 이 단계가 원활하지 않으면, 아무리 많은 종양항원이 존재하더라도 효과적인 T세포 면역반응이 유도되지 못한다. ③ T세포의 초기 자극과 활성화(Priming and Activation) 림프절에서 항원제시세포(수지상세포 등)가 제시한 종양항원을 미경험 T세포(naïve T cell)의 T세포수용체(TCR)가 인식하면서 T세포 활성화의 첫 번째 신호(Signal 1)가 작동한다. 그러나 완전한 활성화를 위해서는 TCR과 항원-MHC 복합체 결합 외에도, T세포 표면의 CD28과 항원제시세포의 B7(CD80/CD86) 분자 결합에 의한 공동자극 신호(Signal 2)가 반드시 수반되어야 한다. 이러한 통합적 신호를 받은 T세포는 클론 증식(clonal expansion)을 거쳐 종양특이적 CD8⁺ 세포독성 T세포(CTL)와 CD4⁺ 보조 T세포(Th cell)로 효과적으로 분화한다. CTLA-4는 CD28보다 B7 분자에 훨씬 높은 친화성으로 결합하여 공동자극 신호를 억제하는 대표적인 면역관문 수용체다. CTLA-4 억제제(Anti-CTLA-4)는 이 음성 신호를 차단하여 림프절 내 T세포의 초기 활성화와 증식을 촉진한다. 나아가 CD137(4-1BB), OX40, CD27 작용제(agonist)와 같은 추가 공동자극 표적 치료제 및 IL-2, IL-12 사이토카인(Signal 3)은 T세포의 강력한 증식과 생존, 그리고 장기 기억 T세포(memory T cell) 형성을 보완적으로 증진시킨다. ④ 활성화된 T세포의 종양조직 이동(Trafficking of T Cells to Tumors) 활성화된 종양특이적 T세포는 혈류를 따라 종양조직으로 표적 이동(homing)한다. 이 과정은 종양미세환경에서 분비되는 CXCL9, CXCL10, CXCL11 케모카인과 T세포 표면의 CXCR3 수용체 간의 결합, 그리고 혈관내피세포의 부착분자(ICAM-1, VCAM-1 등)와 T세포 간의 상호작용에 의해 정교하게 조절된다. 케모카인 분비가 부족하거나 부착분자 발현이 억제되어 충분한 수의 활성화된 T세포가 종양조직으로 이동하지 못하면(Cold Tumor 상태), 이후 단계의 항암면역반응 및 면역관문억제제 치료 역시 효과적으로 진행될 수 없다. ⑤ T세포의 종양조직 침윤(Infiltration of T Cells into Tumors) 종양조직에 도달한 T세포는 혈관내피를 통과하여 종양 내부로 침윤해야 한다. 이 과정은 혈관내피세포와의 부착(adhesion), 혈관벽 통과(diapedesis/extravasation) 및 세포외기질(ECM)을 통한 이동이 순차적으로 이루어진다. 그러나 종양미세환경(TME)에서는 비정상적인 종양혈관 구조, 내피세포의 부착분자 발현 억제, 암연관 섬유아세포(CAF), 치밀한 세포외기질 및 TGF-β 등이 물리적·기능적 장벽을 형성하여 T세포의 효율적인 침윤을 방해한다. 항-VEGF 치료는 VEGF 신호를 억제하여 종양혈관을 정상화하고 혈관내피세포의 부착분자 발현을 회복시킴으로써 T세포의 종양 침윤을 유의미하게 증가시킨다. ⑥ T세포에 의한 암세포 인식(Recognition of Cancer Cells by T Cells) 종양 미세환경 내부로 침윤한 CD8⁺ 세포독성 T세포는 표면의 T세포수용체(TCR) 및 CD8 보조 수용체를 통해 암세포 표면의 MHC class I 분자에 제시된 종양 특이적 펩타이드 항원을 정교하게 인식한다. 그러나 암세포는 면역 압박을 피하기 위해 종양항원 발현을 단돌연변이로 잃거나, B2M 결손 및 TAP 수용체 억제 등을 통해 MHC class I 발현을 현저히 저하시킴으로써 T세포의 인식을 회피한다. CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T) 세포치료제는 항체 유래 항원결합부위(scFv)와 T세포 활성화 도메인을 융합한 인공 수용체를 발현하여 암세포 표면 항원을 직접 인식하므로 MHC-항원 제시 과정에 의존하지 않는다(MHC-independent). 따라서 항원제시 능력이 상실되거나 MHC class I 발현이 현저히 감소한 면역 회피 종양에 대해서도 암세포를 효과적으로 탐지하고 결합할 수 있다. ⑦ 암세포의 사멸(Killing of Cancer Cells) 암세포를 성공적으로 인식한 세포독성 T세포(CTL)는 퍼포린(Perforin)을 통해 암세포 막에 구멍을 뚫고 그란자임(Granzyme B)을 주입하여 카스파제(Caspase) 경로를 통한 세포자멸사를 유도하며, 동시에 Fas-FasL 상호작용을 거쳐 암세포 사멸을 유도한다. 또한 IFN-γ와 TNF-α 같은 에펙터 사이토카인을 분비하여 암세포 증식을 trực접 억제하고 주변 면역세포의 활성화를 촉진한다. 그러나 종양미세환경(TME) 지속 노출 시, 암세포나 면역세포가 발현하는 PD-L1이 T세포의 PD-1 수용체와 결합하여 TCR 신호전달을 억제함으로써 T세포 탈진(T-cell exhaustion)을 유발한다. PD-1 및 PD-L1 억제제는 이 억제 신호를 차단하여 탈진된 T세포의 세포독성 기능을 재활성화(reinvigoration)한다. 아울러 IDO(Indoleamine 2,3-dioxygenase) 억제제는 트립토판(Tryptophan) 고갈과 키뉴레닌(Kynurenine) 축적에 의한 대사적 면역억제 환경을 개선하는 주요 치료 전략으로 연구된다. 사멸한 암세포로부터 새로운 종양항원과 DAMPs가 다시 방출됨으로써 면역-암 주기는 스스로를 증폭시키는 선순환(Positive Feedback Loop)을 형성하게 된다. 암 면역주기의 임상적 의의 면역-암 주기의 각 단계는 서로 톱니바퀴처럼 연쇄적으로 연결되어 있다. 따라서 치료 효과를 극대화하기 위해서는 단일 표적 접근을 넘어, 항원 방출부터 T세포 활성화·침윤·면역억제 해제까지 여러 단계를 동시에 또는 순차적으로 겨냥하는 병용 면역치료 전략(Combination Immunotherapy)이 필수적이다. 면역관문(Immune Checkpoint)이란 무엇인가? 면역관문은 면역반응이 과도하게 활성화되는 것을 방지하고 정상 조직을 보호하기 위해 면역계가 갖추고 있는 생리적인 면역조절 기전이다. 면역계는 외부 병원체나 암세포와 같은 비정상 세포를 효과적으로 제거해야 하지만, 동시에 정상 조직에 대한 과도한 면역반응은 억제해야 한다. 이러한 균형이 유지되지 않으면 자가면역질환이나 만성 염증이 발생할 수 있다. 따라서 면역관문은 T세포의 활성도를 조절하는 일종의 '브레이크(brake)' 역할을 수행하며, 면역 항상성(immune homeostasis)을 유지하는 데 필수적인 기능을 담당한다. 정상적인 생리 상태에서 이러한 면역관문은 자가면역질환을 예방하고 과도한 염증반응을 억제하는 데 필수적인 역할을 한다. 그러나 암세포는 이러한 생리적 조절기전을 이용하여 면역공격을 회피한다. 많은 암세포는 PD-L1과 같은 면역관문 리간드를 과발현하여 T세포의 PD-1과 결합함으로써 T세포의 증식, 사이토카인 분비 및 세포독성 기능을 억제하고, 결국 T세포를 기능적 탈진(T-cell exhaustion) 상태로 유도한다. 그 결과 면역계는 암세포를 인식하고도 충분한 항암면역반응을 일으키지 못하게 된다. 면역반응은 T세포, B세포 및 자연살해세포(NK cell)와 같은 림프구가 항원을 인식한 후 다양한 공동자극(co-stimulatory) 및 공동억제(co-inhibitory) 신호의 균형에 의해 조절된다. 수지상세포는 종양항원을 제시하면서 MHC-TCR 결합을 통해 항원특이적 신호(Signal 1)를 전달하고, 동시에 여러 공동자극 또는 공동억제 분자를 통해 T세포의 활성도를 조절한다. 종양세포 역시 다양한 면역관문 리간드를 발현하여 활성화된 림프구의 기능을 억제하고 면역회피를 유도한다(Figure 4). 수지상세포와 림프구 사이에서는 CD28-CD80/CD86, ICOS-ICOSL, CD27-CD70, OX40-OX40L, 4-1BB-4-1BBL, CD40-CD40L, GITR-GITRL 등이 대표적인 공동자극 신호로 작용하여 림프구의 증식, 생존 및 세포독성 기능을 촉진한다. 반대로 CTLA-4, PD-1, TIGIT 등은 공동자극 신호를 억제하여 면역반응을 조절하는 대표적인 억제성 면역관문이다. 종양미세환경에서는 종양세포가 PD-L1, PD-L2, Galectin-9, CD48, CD47, IDO1, CEACAM1 등의 면역조절 분자를 발현하여 림프구의 활성을 억제한다. PD-L1/PD-1 결합은 T세포의 증식과 사이토카인 분비를 감소시키고 기능적 탈진을 유도하는 가장 대표적인 면역회피 기전이다. 또한 TIM-3–Galectin-9, 2B4(CD244)-CD48, CD47 등의 신호 역시 항암면역반응을 억제하는 데 중요한 역할을 한다. 현재 임상에서 승인된 면역관문억제제는 주로 CTLA-4, PD-1, PD-L1 및 LAG-3를 표적으로 하지만, 최근에는 TIGIT, TIM-3, OX40, GITR, 4-1BB, CD27, CD40, CD47 등을 표적으로 하는 차세대 면역조절 치료제가 활발히 개발되고 있다. 특히 억제성 면역관문을 차단하는 전략뿐 아니라 OX40, 4-1BB, GITR, CD27과 같은 공동자극 수용체를 활성화하여 항암면역반응을 증폭시키는 접근도 중요한 치료 전략으로 주목받고 있다. 결국 종양미세환경에서의 면역반응은 단일 면역관문에 의해 결정되는 것이 아니라, 다양한 공동자극 신호와 공동억제 신호가 복합적으로 작용하는 면역조절 네트워크에 의해 조절된다. 따라서 최근 면역항암제 개발은 하나의 면역관문만 차단하는 치료에서 벗어나, 다수의 면역관문을 동시에 조절하거나 공동자극 신호를 강화하는 병용면역치료로 발전하고 있으며, 이는 차세대 면역항암치료의 핵심 전략으로 평가되고 있다. 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitor, ICI)의 개발 역사는 어떠한가? 면역관문억제제의 개발은 하나의 신약이 탄생한 과정이 아니라, 암과 면역의 관계를 이해하려는 수십 년간의 기초연구가 임상으로 이어진 대표적인 성공 사례이다. 과거에는 암이 면역계의 감시를 회피하여 성장한다는 개념이 명확하지 않았으며, 면역을 이용한 암 치료는 제한적인 효과를 보였다. 그러나 T세포 활성화와 면역관문의 존재가 밝혀지면서 암 치료의 새로운 패러다임이 열리기 시작하였다. 1950년대 Frank Macfarlane Burnet과 Lewis Thomas는 면역계가 체내에서 발생하는 암세포를 지속적으로 감시하고 제거한다는 면역감시(immune surveillance) 가설을 제안하였다. 이후 면역결핍 환자에서 특정 암의 발생률이 증가하고, 다양한 동물실험을 통해 면역계가 종양 발생을 억제한다는 사실이 밝혀지면서 이 가설은 점차 인정받게 되었다. 1987년 Pierre Golstein 연구팀은 T세포 표면에서 새로운 수용체인 CTLA-4(Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4)​를 발견하였다. 당시에는 그 기능이 명확하지 않았으나, 1995년 James P. Allison은 CTLA-4가 T세포 활성화를 억제하는 음성조절 분자임을 규명하였다. 이어 1996년에는 CTLA-4를 항체로 차단하면 T세포의 항암면역반응이 회복되고 종양이 퇴축한다는 사실을 동물실험에서 입증하였다. 이 연구는 면역관문억제제 개발의 출발점이 되었다. 한편 1992년 Tasuku Honjo 연구팀은 새로운 면역조절 분자인 PD-1(Programmed Death-1)​을 발견하였다. 이후 PD-1이 말초조직에서 T세포의 기능을 조절하는 핵심 면역관문이며, 암세포가 PD-L1을 발현하여 T세포의 기능을 억제한다는 사실이 밝혀졌다. 이러한 연구는 CTLA-4와는 다른 새로운 면역관문 치료 전략의 기반이 되었다. 기초연구의 성과는 곧 임상으로 이어졌다. 2011년 CTLA-4를 표적으로 하는 최초의 면역관문억제제가 미국 FDA 승인을 받았으며, 이어 2014년 PD-1 억제제가 연이어 승인되면서 면역관문억제제 시대가 본격적으로 시작되었다. 이후 PD-L1 억제제와 LAG-3 억제제가 개발되었고, 현재는 TIGIT, TIM-3, VISTA 등 다양한 차세대 면역관문을 표적으로 하는 신약 개발이 활발히 진행되고 있다. 면역관문 연구의 의학적 가치는 2018년 James P. Allison과 Tasuku Honjo가 '음성 면역조절을 이용한 암 치료의 발견(Discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation)'​이라는 공로로 노벨 생리의학상을 공동 수상하면서 세계적으로 인정받았다. 이는 기초 면역학 연구가 혁신적인 항암치료로 이어진 대표적인 사례로 평가되고 있다. 현재 면역관문억제제는 흑색종, 비소세포폐암, 신세포암, 방광암, 간세포암, 두경부암, 위암, 식도암, 자궁내막암 등 다양한 암종에서 표준치료로 사용되고 있으며, 새로운 면역관문과 병용요법 개발을 통해 암 치료의 적용 범위는 지속적으로 확대되고 있다. 면역관문억제제의 치료 기전은? 면역관문억제제는 암세포를 직접 공격하거나 사멸시키는 기존의 세포독성 항암제와 달리, 환자의 면역계를 활성화하여 암세포를 제거하도록 유도하는 면역조절제(immunomodulator)이다. 따라서 면역관문억제제의 약리기전은 암세포 자체를 표적으로 하는 것이 아니라, 암세포와 면역세포 사이의 면역억제 신호를 차단하여 항암면역반응을 회복시키는 데 있다. 정상적인 항암면역반응에서 T세포는 항원제시세포(APC)가 제시한 종양항원을 T세포수용체(TCR)를 통해 인식하고, CD28과 B7(CD80/CD86) 사이의 공동자극신호(co-stimulatory signal)를 받아 활성화된다. 활성화된 T세포는 증식하면서 인터루킨-2(IL-2), 인터페론-γ(IFN-γ) 등의 사이토카인을 분비하고, 퍼포린(perforin)과 그랜자임(granzyme)을 이용하여 암세포를 직접 사멸시킨다. 그러나 과도한 면역반응으로 인한 정상 조직의 손상을 방지하기 위해 활성화된 T세포에는 CTLA-4와 PD-1을 비롯한 면역관문 분자가 발현된다. 이들 분자는 T세포 활성을 억제하는 음성조절기전(negative regulatory mechanism)으로 작용하여 면역 항상성을 유지하고 자가면역질환과 과도한 염증반응을 예방한다. 암세포는 이러한 생리적 조절기전을 이용하여 면역공격을 회피한다. 많은 암세포는 PD-L1을 과발현하여 T세포 표면의 PD-1과 결합함으로써 T세포의 증식, 사이토카인 분비 및 세포독성 기능을 억제하고, 지속적인 자극을 통해 T세포를 기능적으로 탈진(exhaustion) 상태로 유도한다. 또한 종양미세환경(TME)에서는 조절 T세포(Treg), 골수유래 억제세포(MDSC), 종양관련 대식세포(TAM)와 함께 TGF-β, IL-10 등의 면역억제성 사이토카인이 작용하여 항암면역반응을 더욱 약화시킨다. 면역관문억제제는 이러한 면역억제 신호를 선택적으로 차단하여 T세포의 항종양 기능을 회복시킨다. CTLA-4 억제제는 주로 림프절에서 T세포의 초기 활성화 단계(priming phase)를 촉진하여 종양특이적 T세포의 생성과 증식을 증가시킨다. 반면 PD-1 또는 PD-L1 억제제는 종양미세환경에서 PD-1/PD-L1 신호를 차단하여 이미 종양 내에 존재하는 T세포의 세포독성 기능을 회복시키고 암세포 제거능을 향상시킨다. 최근 도입된 LAG-3 억제제는 PD-1 억제제와 병용하여 탈진된 T세포의 기능을 더욱 효과적으로 회복시키는 새로운 치료 전략으로 활용되고 있다. 면역관문억제제는 암세포를 직접 표적으로 하지 않으므로 기존 세포독성 항암제와 약리학적 특성이 근본적으로 다르다. 치료 효과는 약물의 혈중농도보다 환자의 면역상태와 종양미세환경의 특성에 크게 영향을 받으며, 치료 반응이 나타나기까지 수주에서 수개월이 소요될 수 있다. 또한 치료 초기에는 면역세포의 침윤으로 종양이 일시적으로 커진 것처럼 보이는 가성진행(pseudoprogression)이 관찰될 수 있다. 반면 면역관문이 차단되어 면역반응이 과도하게 활성화되면 정상 조직까지 면역공격의 대상이 될 수 있다. 이에 따라 피부, 폐, 간, 장, 갑상선, 뇌하수체 등 다양한 장기에서 면역관련 이상반응(immune-related adverse events, irAEs)이 발생할 수 있으며, 이는 면역관문억제제의 대표적인 약리학적 특징이다. 이처럼 면역관문억제제는 암세포를 직접 사멸시키는 약제가 아니라 면역계의 '브레이크(brake)'를 해제하여 환자 자신의 면역체계가 암세포를 다시 인식하고 제거하도록 유도하는 면역조절 치료제이다. 이러한 독특한 작용기전은 기존 항암치료와는 차별화된 새로운 치료 패러다임을 제시하였으며, 현재 암 면역치료의 핵심 축으로 자리잡고 있다. (면역관문억제제 2편에서 계속) 참고문헌 1. Yingliang Wang et al. “The solid tumor microenvironment and related targeting strategies:a concise review” Front. Immunol. 2026:16:1563858). 2. \Sumon Mukherjee et al. “Tumor-infiltrating lymphocytesand tumor-associatedmacrophages in cancerimmunoediting: a targetabletherapeutic axis” Front. Immunol. 2025:16:1655176. 3. Daniel S. Chen and Ira Mellman. et al. “Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle” Immunity 39, July 25, 2013). 4. Meiyin Zhang et al. “Advances in cancer immunotherapy:historical perspectives, current developments,and future directions” Molecular Cancer (2025) 24:136 5. Li-Ping Kang et al. “Breakthroughs in immune checkpoint therapy: overcoming NSCLC immune checkpoint therapy resistance with novel techniques“ Front. Immunol. 2025:16:1630940. 6. Drew M. Pardoll “The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy” Nat Rev Cancer. ; 12(4): 252–264. 7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등).

라이온실(Ryoncil®, remestemcel-L-rknd, Mesoblast Inc.)은 미국 FDA가 최초로 승인한 동종 골수 유래 중간엽줄기세포(Mesenchymal Stromal Cell, MSC) 치료제로, 2024년 12월 생후 2개월 이상 소아 환자의 스테로이드 불응성 급성 이식편대숙주병(Steroid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease, SR-aGVHD) 치료제로 승인되었다. SR-aGVHD는 동종 조혈모세포이식(allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation, allo-HSCT) 후 발생하는 가장 심각한 합병증 중 하나로, 이식 환자의 약 30~50%에서 발생한다. 이 질환은 공여자의 동종반응성 T세포가 수혜자의 조직을 이물질로 인식하여 공격함으로써 발생하는 면역매개성 질환이다. SR-aGVHD의 표준 초기 치료는 전신 코르티코스테로이드이지만, 약 50%의 환자는 스테로이드에 반응하지 않으며, 이러한 스테로이드 불응성 환자에서는 효과적인 치료 선택지가 매우 제한적이다. 라이온실은 건강한 공여자의 골수에서 분리한 동종 중간엽줄기세포(MSC)를 이용한 세포치료제이다. 생후 2개월 이상 소아 환자의 스테로이드 불응성 급성 이식편대숙주병(SR-aGVHD)을 치료하기 위해 개발되었으며, 동종 조혈모세포이식 후 발생하는 중증 면역학적 합병증에 대해 FDA 승인을 받은 최초의 MSC 치료제라는 점에서 중요한 임상적 의미를 가진다. MSB-GVHD001 연구(NCT02336230)는 동종 조혈모세포이식(HSCT) 후 발생한 SR-aGVHD 소아 환자 54명을 대상으로 수행된 다기관, 전향적, 단일군 임상시험이다. 대상 환자는 국제골수이식등록소(International Bone Marrow Transplant Registry, IBMTR) 중증도 지수(Severity Index) 기준 Grade B~D의 SR-aGVHD 환자였으며, 피부 병변만 있는 Grade B 환자는 제외하였다. SR-aGVHD는 메틸프레드니솔론 2mg/kg/일 또는 이에 상응하는 용량으로 치료한 후 3일 이내에 질환이 진행하거나 7일 이내에 호전되지 않는 경우로 정의하였다. 또한 스크리닝 이전에 2차 aGVHD 치료를 받은 환자는 연구 대상에서 제외하였다. 주요 유효성 평가변수는 28일째 전체반응률(ORR)과 반응 지속기간이었다. ORR은 완전반응(CR)과 부분반응(PR)을 포함하였다. 28일째 ORR은 70.4%(95% 신뢰구간[CI], 56.4~82.0%)였으며, 완전반응은 29.6%(95% CI, 18.0~43.6%), 부분반응은 40.7%(95% CI, 27.6~55.0%)였다. 반응 발생 시점부터 질병 진행, 급성 이식편대숙주병에 대한 새로운 전신 치료 시작 또는 모든 원인에 의한 사망까지의 반응 지속기간 중앙값은 54일(범위 7일~159일 이상)이었다. 가장 흔하게 보고된 비실험실 이상반응(발생률 ≥20%)은 바이러스 감염, 세균 감염, 원인 미상의 감염, 발열, 출혈, 부종, 복통 및 고혈압이었다. 줄기세포치료제는 무엇인가? 세포 기반 치료(Cell-based therapy), 특히 줄기세포 치료(stem cell therapy)는 질병의 원인을 근본적으로 제거하기보다는 손상된 조직의 기능을 회복하고 질병의 진행을 조절하는 데 초점을 두는 재생의학(regenerative medicine)의 핵심 치료기술이다. 특히 기존 치료법으로 충분한 효과를 얻기 어려운 난치성 질환 환자에게 새로운 치료 가능성을 제시하고 있으며, 체내 줄기세포의 활성화와 조절을 통해 조직 항상성을 유지하고 손상된 조직의 재생 능력을 향상시키는 것을 궁극적인 목표로 한다. 또한 필요한 경우 외부에서 줄기세포를 공급하여 감소하거나 손상된 세포 집단을 보충함으로써 조직의 구조와 기능을 회복시키고자 한다. 줄기세포는 자기재생(self-renewal)과 다양한 세포로 분화할 수 있는 능력(differentiation)을 동시에 지닌 세포로 정의되며, 이러한 특성 때문에 오랫동안 기초연구와 임상연구의 중요한 대상이 되어 왔다. 재생의학의 궁극적인 목표는 손상된 조직을 재생하거나 기능을 상실한 세포를 새로운 세포로 대체하는 데 있으며, 이를 위해 인간 다능성 줄기세포(human pluripotent stem cells, hPSCs), 배아줄기세포(ESC), 유도만능줄기세포(iPSC), 성체줄기세포(adult stem cells), 전구세포(progenitor cells) 등 다양한 종류의 줄기세포가 연구되고 있다. 그러나 줄기세포 치료의 발전과 함께 과학적 근거가 충분하지 않은 치료를 상업적으로 제공하는 사례도 증가하면서 안전성과 유효성에 대한 우려가 제기되고 있다. 일부 사설 의료기관에서는 줄기세포를 모든 질환을 치료할 수 있는 이른바 '마법의 세포(magic cells)'로 홍보하며 검증되지 않은 시술을 시행하였고, 이로 인해 심각한 부작용이 발생한 사례도 보고되었다. 따라서 줄기세포 치료는 과도한 기대나 막연한 환상을 경계하면서도, 축적된 과학적 근거를 기반으로 올바르게 이해할 필요가 있다. 현재 재생의학은 지속적으로 발전하고 있으며, 줄기세포의 생물학적 특성과 치료기전을 규명하기 위한 연구뿐 아니라 안전성 확보와 품질관리 기술도 함께 발전하고 있다. 이러한 연구를 통해 줄기세포 치료는 향후 다양한 난치성 질환에서 중요한 치료 플랫폼으로 자리매김할 것으로 기대된다. 줄기세포 치료는 줄기세포의 자기재생과 분화 능력을 이용하여 손상된 세포와 조직을 재생하거나, 외부에서 공급한 세포를 이용하여 기능을 상실한 조직을 회복시키는 치료법이다. 치료에 사용되는 줄기세포는 세포의 공급원에 따라 크게 자가줄기세포(autologous stem cells)와 동종줄기세포(allogeneic stem cells)로 구분된다. 자가줄기세포는 환자 자신의 세포를 채취하여 사용하는 방법으로 면역거부반응의 위험이 낮은 장점이 있으며, 동종줄기세포는 건강한 공여자로부터 얻은 세포를 사용하는 방법으로 대량생산과 표준화가 가능하여 산업화와 상용화에 유리한 특징을 가진다. 줄기세포치료제의 종류는 줄기세포치료제는 사용되는 줄기세포의 기원과 분화능(potency)에 따라 크게 배아줄기세포치료제, 유도만능줄기세포치료제 및 성체줄기세포치료제로 구분된다. 줄기세포는 분화할 수 있는 범위에 따라 전능성(totipotency), 만능성(pluripotency), 다분화능(multipotency), 단분화능(unipotency)으로 구분된다(Figure 1). 분화능은 줄기세포가 생성할 수 있는 세포의 범위를 의미하며, 재생의학에서 줄기세포의 활용 가능성과 치료 전략을 결정하는 중요한 기준이다. 전능성 줄기세포(Totipotent stem cells)​는 가장 높은 분화능을 가지며, 배아와 배외조직을 포함한 생명체를 구성하는 모든 세포를 생성할 수 있다. 따라서 수정란(zygote)과 초기 분열기 세포는 배아뿐 아니라 태반과 같은 배외조직까지 형성할 수 있어 완전한 개체를 형성할 수 있는 유일한 세포이다. 이후 배반포(blastocyst)가 형성되면 이러한 전능성은 소실된다. 만능성 줄기세포(Pluripotent stem cells)​는 외배엽(ectoderm), 중배엽(mesoderm), 내배엽(endoderm)의 세 배엽에서 유래하는 거의 모든 체세포로 분화할 수 있지만, 태반과 같은 배외조직은 형성하지 못하므로 완전한 개체를 형성할 수는 없다. 대표적인 예로 배반포의 내세포괴(inner cell mass)에서 유래한 배아줄기세포(embryonic stem cell, ESC)와 유도만능줄기세포(induced pluripotent stem cell, iPSC)가 있다. 배아줄기세포(ESC) 치료제는 수정 후 약 5~7일째 형성되는 배반포의 내세포괴에서 유래한 줄기세포를 이용한 치료제이다. ESC는 인체를 구성하는 거의 모든 세포로 분화할 수 있는 만능성(pluripotency)을 가지며 증식능 또한 매우 우수하다. 따라서 재생의학 분야에서 가장 이상적인 세포원으로 평가받지만, 종양형성 위험과 배아 사용에 따른 윤리적 문제로 인해 임상 적용에는 상당한 제한이 존재한다. 유도만능줄기세포(iPSCs)​는 성숙한 체세포에 특정 전사인자(Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc)를 도입하여 유전적으로 재프로그래밍함으로써 만능성을 획득한 줄기세포이다. iPSC는 배아줄기세포와 유사한 자기재생 능력과 분화능을 가지며, 체내 대부분의 세포로 분화할 수 있다. 배아를 사용하지 않아 윤리적 문제를 상당 부분 해결할 수 있으며, 환자 자신의 세포를 이용한 맞춤형 재생치료, 질환모델 개발 및 신약개발 분야에서 활발히 연구되고 있다. 그러나 제조과정의 복잡성과 유전적 안정성 및 종양원성에 대한 지속적인 검증이 필요하다. 다분화능 줄기세포(Multipotent stem cells)​는 특정 조직이나 계통(lineage)에 속하는 여러 종류의 세포로 분화할 수 있지만, 분화 범위는 해당 조직 내로 제한된다. 대표적인 예는 중간엽줄기세포(mesenchymal stem cells, MSCs)로, 골아세포(osteoblast), 연골세포(chondrocyte), 근육세포(myocyte), 지방세포(adipocyte) 등 중배엽 계통의 다양한 세포로 분화할 수 있다. 또한 조혈모줄기세포(hematopoietic stem cells, HSCs)는 적혈구, 백혈구 및 혈소판 등 다양한 혈액세포를 생성하는 대표적인 다분화능 줄기세포이다. 단분화능 줄기세포(Unipotent stem cells)​는 가장 제한된 분화능을 가지며, 특정 조직에서 하나의 성숙세포 유형으로만 분화할 수 있다. 그러나 자기재생 능력은 유지하여 손상된 조직의 유지와 재생에 기여한다. 대표적인 예로 골격근의 위성세포(satellite cells)는 새로운 골격근 세포만을 생성하며, 피부의 기저세포나 정원줄기세포(spermatogonial stem cells)도 단분화능 줄기세포에 해당한다. 현재 임상에서 가장 널리 활용되는 것은 성체줄기세포(Adult Stem Cell, ADC) 치료제이다. 성체줄기세포는 출생 이후 다양한 조직에 존재하며 조직의 항상성과 재생을 담당한다. 대표적으로 조혈모줄기세포(Hematopoietic Stem Cell, HSC), 중간엽줄기세포(Mesenchymal Stem Cell, MSC), 신경줄기세포(Neural Stem Cell, NSC), 각막윤부줄기세포(Limbal Stem Cell) 및 골격근 위성세포(Satellite Cell) 등이 치료에 이용되고 있다. 이러한 중간엽줄기세포는 골수, 지방조직, 제대혈, 제대 및 태반 등 다양한 조직에서 비교적 쉽게 분리할 수 있으며, 증식능과 면역조절능이 우수하여 현재 전 세계에서 개발 중이거나 허가된 줄기세포치료제의 대부분을 차지하고 있다. 최근의 연구는 MSC의 직접적인 분화능보다는 파라크린 효과와 면역조절 기능이 임상적 치료 효과의 핵심이라는 점을 일관되게 제시하고 있으며, 이에 따라 MSC는 현재 줄기세포치료제 개발의 중심 플랫폼으로 자리매김하고 있다. 이와 함께 최근에는 줄기세포를 직접 투여하는 치료뿐 아니라 줄기세포가 분비하는 EV와 엑소좀을 이용한 무세포 치료제가 차세대 재생의학의 새로운 패러다임으로 부상하고 있다. 이는 살아있는 세포를 사용하지 않으면서도 줄기세포의 주요 치료 기전을 활용할 수 있어 안전성과 제조의 표준화를 동시에 향상시킬 수 있는 새로운 치료 전략으로 평가받고 있다. 증간엽줄기세포치료제는 무엇인가? 중간엽줄기세포(MSC)는 비조혈성(non-hematopoietic) 다분화능 전구세포()로, 주로 골수에 존재한다. 골수 내 비조혈성 줄기세포의 존재는 약 130여 년 전 처음 제안되었으며, 이후 방추형(spindle-shaped)의 섬유아세포와 유사한 형태를 가지고 플라스틱 표면에 잘 부착하며 식세포 기능이 없는 세포 집단으로 관찰되었다. 이러한 세포는 이후 중간엽줄기세포(Mesenchymal Stem Cell) 또는 중간엽기질세포(Mesenchymal Stromal Cell)로 명명되었으며, 1970년대에 그 생물학적 특성이 체계적으로 규명되었다. 현재 국제세포·유전자치료학회(International Society for Cell & Gene Therapy, ISCT)는 이러한 세포를 중간엽기질세포(Mesenchymal Stromal Cell)라고 부를 것을 권장하고 있다. 이는 대부분의 MSC가 모든 조직으로 분화할 수 있는 엄격한 의미의 줄기세포라기보다는, 조직을 지지하는 기질세포의 특성을 가지면서 제한적인 분화능과 면역조절 및 재생 촉진 기능을 나타내기 때문이다. 그러나 연구 및 임상 현장에서는 Mesenchymal Stem Cell이라는 용어도 여전히 널리 사용되고 있으며, 두 용어 모두 MSC라는 동일한 약어를 사용한다. 시험관 배양 조건에서 MSC는 비교적 높은 증식능을 가지며, 장기간 배양을 통해 다수의 세포로 확장할 수 있다. MSC의 대표적인 특징은 자기재생 능력과 다분화능이다. 시험관 조건에서 MSC는 지방세포, 연골세포 및 골세포로 분화할 수 있으며, 일부 연구에서는 건세포, 섬유아세포, 근육세포 및 기타 간엽계 세포로의 분화 가능성도 보고되어 있다. MSC는 단순히 다른 세포로 분화하는 것뿐 아니라 다양한 사이토카인, 성장인자 및 세포외소포(EVs)를 분비하여 주변 세포의 기능을 조절한다. 이러한 분비 인자는 염증반응을 억제하고 면역세포의 활성을 조절하며, 혈관신생과 조직재생을 촉진하는 데 관여한다. 또한 MSC는 골수 미세환경에서 조혈모세포를 지지하는 니치(niche)의 일부를 구성하며, 조혈모세포의 생존, 유지, 호밍(homing) 및 자기재생에 기여한다. MSC는 먼저 자기재생을 통해 동일한 줄기세포를 지속적으로 생성하여 줄기세포 집단을 유지하며, 이후 다양한 생리적 신호와 성장인자의 자극을 받아 특정 조직으로의 분화가 결정(commitment)된다. 분화가 결정된 MSC는 전구세포(progenitor cell) 단계를 거치면서 계통 특이적인 유전자 발현이 증가하고, 점차 기능을 갖춘 성숙세포로 분화하게 된다. MSC는 골형성(osteogenesis), 연골형성(chondrogenesis), 근육형성(myogenesis), 골수기질세포 형성(marrow stromagenesis), 건 및 인대 형성(tendogenesis/ligamentogenesis), 지방형성(adipogenesis) 등 다양한 중배엽 계통으로 분화할 수 있다. 골형성 과정에서는 MSC가 골아세포 전구세포를 거쳐 조골세포(osteoblast)로 분화한 후 최종적으로 골세포(osteocyte)로 성숙하여 골조직을 형성한다. 연골형성 과정에서는 연골세포(chondrocyte)와 비대연골세포(hypertrophic chondrocyte)를 거쳐 연골조직을 형성하며, 근육형성 과정에서는 근모세포(myoblast)가 서로 융합하여 근관(myotube)을 형성한 후 성숙한 골격근으로 발달한다(Figure 2). 또한 일부 MSC는 골수 미세환경을 구성하는 기질세포(stromal cell)로 분화하여 조혈모세포의 생존과 자기재생을 유지하는 니치를 형성하며, 건과 인대에서는 건세포와 섬유아세포로 분화하여 결합조직의 항상성을 유지한다. 지방형성 과정에서는 전지방세포(preadipocyte)를 거쳐 초기 지방세포를 형성한 후 성숙 지방세포(adipocyte)로 분화하여 에너지 저장과 지방대사에 관여한다. 이와 같이 MSC는 하나의 세포로부터 골조직, 연골조직, 근육조직, 지방조직 및 다양한 결합조직을 구성하는 세포를 생성할 수 있는 다분화능을 가지며, 이러한 특성은 MSC가 조직의 성장과 항상성 유지 및 손상된 조직의 재생에 중요한 역할을 수행하는 생물학적 근거가 된다. 다만 최근 연구에서는 MSC가 손상된 조직으로 직접 분화하여 조직을 대체하는 비율은 매우 낮은 것으로 밝혀졌으며, 실제 치료 효과는 분화 자체보다 다양한 성장인자, 사이토카인 및 세포외소포(extracellular vesicles, EVs)를 분비하여 면역반응을 조절하고 손상된 조직의 재생을 촉진하는 파라크린(paracrine) 기전에 의해 주로 나타나는 것으로 이해되고 있다. 따라서 현재 MSC는 다분화능을 가진 줄기세포인 동시에 강력한 면역조절 및 조직재생 기능을 수행하는 치료세포로 인식되고 있으며, 이러한 특성을 바탕으로 이식편대숙주병, 자가면역질환, 퇴행성 관절질환, 심혈관질환 및 신경계질환 등 다양한 난치성 질환의 세포치료제로 개발 및 활용되고 있다. 중간엽줄기세포치료제의 작용기전은 MSC 치료제의 치료기전에 대한 개념은 지난 20여 년 동안 크게 변화하였다. 초기에는 이식된 MSC가 손상 조직으로 이동하여 다양한 기능성 세포로 직접 분화함으로써 조직을 재생시키는 것이 주요 기전으로 생각되었다. 그러나 최근의 전임상 및 임상 연구에서는 체내에 투여된 MSC의 대부분이 수일에서 수주 이내에 소실되며, 실제 분화율도 매우 낮다는 사실이 밝혀졌다. 그럼에도 임상적 치료 효과가 지속된다는 점에서 현재는 파라크린 효과(paracrine effect) 와 면역조절(immunomodulation) 이 치료 효과의 핵심 기전으로 받아들여지고 있다. 첫 번째 기전은 세포대체(cell replacement)이다. 일부 조직에서는 줄기세포가 손상 부위에 정착(homing)하여 해당 조직의 기능성 세포로 분화함으로써 조직을 직접 재생할 수 있다. 조혈모줄기세포가 정상적인 혈액세포를 재생하는 과정은 이러한 대표적인 사례이다. 그러나 대부분의 성체줄기세포, 특히 중간엽줄기세포(Mesenchymal Stem Cell, MSC)는 실제 분화율이 매우 낮아 직접적인 조직 대체가 치료 효과의 주된 원인으로 보기는 어렵다. 두 번째 기전은 파라크린 효과(paracrine effect)이다. 현재 가장 중요한 치료기전으로 인정되는 이 과정에서 줄기세포는 혈관내피성장인자(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), 간세포성장인자(Hepatocyte Growth Factor, HGF), 섬유아세포성장인자(Fibroblast Growth Factor, FGF), 인슐린유사성장인자(Insulin-like Growth Factor-1, IGF-1), 혈소판유래성장인자(Platelet-Derived Growth Factor, PDGF) 등 다양한 성장인자를 분비하여 혈관신생을 촉진하고 세포 생존을 증가시키며 조직 재생을 유도한다. 동시에 항염증성 사이토카인과 항섬유화 인자를 분비하여 손상 조직의 미세환경을 회복시키는 역할도 수행한다. 세 번째 기전은 면역조절(immunomodulation)이다. 특히 MSC는 선천면역과 적응면역 모두를 조절하는 특성을 가진다. MSC는 T림프구의 과도한 활성화를 억제하고 조절 T세포(regulatory T cell, Treg)를 증가시키며, 염증을 유발하는 Th17 세포를 감소시킨다. 또한 B 림프구의 항체 생성과 자연살해세포(NK cell)의 세포독성 활성을 조절하며, 대식세포를 염증성 M1 표현형에서 조직 재생을 촉진하는 M2 표현형으로 전환시킨다. 이러한 면역조절 기능은 자가면역질환, 이식편대숙주병, 만성염증성 질환 등에서 중요한 치료 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 네 번째 기전은 항염증 및 항섬유화 효과이다. 줄기세포는 Interleukin-10, Transforming Growth Factor-β(TGF-β) , Prostaglandin E₂(PGE₂), Indoleamine 2,3-dioxygenase(IDO), TNF-stimulated Gene-6(TSG-6) 등의 생리활성물질을 분비하여 과도한 염증반응을 억제하고 섬유화를 감소시킴으로써 조직의 기능적 회복을 촉진한다. 최근에는 세포외소포(EVs)와 엑소좀(exosomes)을 통한 세포 간 신호전달이 줄기세포치료의 핵심 기전으로 주목받고 있다. EV에는 microRNA, mRNA, 단백질, 지질 및 성장인자 등이 포함되어 있으며, 손상된 세포로 전달되어 유전자 발현과 세포 기능을 조절함으로써 조직 재생을 유도한다. 이러한 연구 결과는 줄기세포의 치료 효과가 살아있는 세포 자체뿐 아니라 줄기세포가 분비하는 생물학적 정보 전달체에 의해 상당 부분 매개된다는 사실을 보여주고 있으며, 최근에는 EV 및 엑소좀을 이용한 무세포(cell-free) 치료제 개발로 연구 영역이 확대되고 있다. 중간엽줄기세포의 공급원, 생물학적 특성 및 임상적 활용은? MSC 치료제는 세포의 유래 조직(source), 공여 방식(donor type) 및 제조 전략에 따라 분류할 수 있다. 세포의 유래 조직에 따라서는 골수 유래 중간엽줄기세포(Bone Marrow-derived MSC, BM-MSC), 지방 유래 중간엽줄기세포(Adipose-derived MSC, AD-MSC), 제대혈 유래 중간엽줄기세포(Umbilical Cord Blood-derived MSC), 제대(Wharton's jelly) 유래 중간엽줄기세포(Umbilical Cord-derived MSC, UC-MSC), 태반 유래 MSC, 양막 유래 MSC 및 치수 유래 MSC 등으로 구분된다. 이 가운데 골수, 지방조직 및 제대 조직은 현재 임상용 MSC 제조에 가장 널리 이용되는 공급원이며, 최근에는 채취가 용이하고 증식능이 우수한 제대 및 태반 유래 MSC의 활용이 지속적으로 증가하고 있다. 공여 방식에 따라서는 자가(autologous) MSC와 동종(allogeneic) MSC로 구분된다. 자가 MSC는 환자 자신의 세포를 이용하므로 면역거부반응의 위험이 거의 없지만, 제조 기간이 길고 환자의 연령이나 기저질환에 따라 세포의 증식능과 기능이 저하될 수 있다는 한계가 있다. 반면 동종 MSC는 건강한 공여자로부터 확보한 세포를 대량 증식하여 제조할 수 있으므로 균일한 품질을 유지할 수 있으며, 필요 시 즉시 사용할 수 있는 off-the-shelf 치료제 개발이 가능하다. 이러한 장점 때문에 현재 허가되었거나 개발 중인 대부분의 MSC 치료제는 동종 MSC를 기반으로 하고 있다. 골수에서 MSC는 전체 단핵세포(mononuclear cell)의 약 0.001%에 불과한 매우 희귀한 세포이며, 공여자의 연령이 증가할수록 세포 수와 증식능이 감소하는 경향을 보인다. 그러나 MSC는 골수뿐 아니라 지방조직, 제대, 제대혈, 태반, 양수, 활막, 치수, 골막, 힘줄, 간, 폐, 뇌, 말초혈액, 각막, 흉선, 비장 및 난관 등 다양한 조직에서도 분리될 수 있으며, 조직의 종류에 따라 증식능, 분화능, 면역조절 기능 및 분비체(secretome)의 특성이 서로 다르다. 골수는 MSC가 처음 체계적으로 규명된 대표적인 공급원으로 현재까지 가장 많은 임상 경험과 안전성 자료가 축적되어 있다. 골수유래 MSC는 골분화와 연골분화 능력이 우수하며, 이식편대숙주병(GvHD), 골·연골질환 및 면역매개성 질환을 대상으로 가장 폭넓게 연구되어 왔다. 그러나 골수 내 MSC의 비율이 매우 낮아 치료에 필요한 세포를 확보하기 위해서는 체외 증식이 필수적이며, 장골능에서 시행하는 골수 흡인은 침습적인 시술로 통증, 출혈 및 감염의 위험을 동반할 수 있다. 또한 공여자의 연령과 건강 상태에 따라 세포 수율과 증식능이 영향을 받을 수 있다. 지방조직은 지방흡입술이나 수술 과정에서 비교적 쉽게 확보할 수 있으며, 골수보다 많은 수의 MSC를 얻을 수 있는 장점이 있다. 지방조직을 효소 처리하여 얻은 기질혈관분획(Stromal Vascular Fraction, SVF)에서 부착성 세포를 배양하면 지방유래 MSC를 제조할 수 있다. 지방유래 MSC는 초기 세포 수율과 증식능이 우수하여 대량 생산에 적합하며, 지방분화와 연부조직 재생 능력이 뛰어나 퇴행성 관절질환, 연부조직 손상, 상처치유 및 염증성 질환을 대상으로 활발히 연구되고 있다. 다만 공여자의 비만, 대사질환, 채취 부위 및 제조 공정에 따라 세포 특성이 달라질 수 있으며, SVF와 배양된 AD-MSC는 구성 성분과 규제 체계가 서로 다르므로 구분해야 한다. 제대는 출산 후 폐기되는 조직을 이용하므로 채취 과정이 비침습적이며 윤리적 문제가 거의 없다. 특히 제대 내부의 점액성 결합조직인 와튼젤리(Wharton's jelly)는 MSC의 가장 중요한 공급원 가운데 하나이다. 제대유래 MSC는 성인 조직 유래 MSC보다 세포가 상대적으로 젊고 증식능과 자기재생능이 우수하며, 장기간 배양 후에도 세포 노화가 비교적 늦게 나타난다. 또한 HLA 발현이 낮고 면역조절 기능이 우수하여 동종 세포치료제 개발에 가장 적합한 공급원으로 평가된다. 하나의 제대에서 충분한 세포를 확보하여 마스터 세포은행(Master Cell Bank)을 구축할 수 있으므로 표준화와 대량생산에도 유리하다. 다만 공여자 간 변이와 제조 공정에 따른 품질 차이를 지속적으로 관리해야 한다. 제대혈에서도 MSC를 분리할 수 있으나 분리 성공률이 낮고 세포 수율이 일정하지 않아 임상용 MSC 제조에는 제한적으로 이용된다. 반면 제대 조직, 특히 와튼젤리는 MSC 확보가 용이하여 현재 제대유래 MSC의 주요 공급원으로 활용되고 있다. 태반과 양수는 출산 과정에서 확보할 수 있는 주산기 조직으로 비교적 젊은 세포를 제공한다는 장점이 있다. 태반은 양막, 융모막 및 탈락막 등 여러 조직으로 구성되어 있어 분리 부위에 따라 세포의 특성이 달라질 수 있으며, 태아 유래 세포와 모체 유래 세포가 함께 존재할 수 있으므로 세포의 기원을 확인하고 제조 공정을 표준화하는 것이 중요하다. 양수유래 MSC 역시 우수한 증식능과 분화능이 보고되고 있으나 임상적 활용 경험은 아직 제한적이다. 활막유래 MSC는 연골형성 능력이 우수하여 관절연골 재생에 적합하며, 치수유래 MSC는 치아 및 두개안면 조직 재생 분야에서 연구되고 있다. 골막유래 MSC는 골형성 능력이 뛰어나 골결손 치료에 활용 가능성이 높고, 힘줄유래 MSC는 건과 인대 재생 연구에 이용되고 있다. 이 외에도 간, 폐, 뇌, 각막, 흉선, 비장 및 난관 등 다양한 조직에서 MSC와 유사한 기질세포가 분리되고 있으나, 조직마다 증식능, 분화 성향, 면역조절 능력 및 분비체의 특성이 서로 다르므로 치료 목적에 적합한 공급원을 선택하는 것이 중요하다. MSC 공급원의 선택은 단순히 세포를 많이 얻을 수 있는지만으로 결정되지 않는다. 치료 대상 질환, 요구되는 작용기전, 자가 또는 동종 사용 여부, 공여자의 특성, 채취의 용이성, 초기 세포 수율, 체외 증식능, 면역원성, 유전적 안정성, 세포은행 구축 가능성 및 대량생산의 표준화 가능성 등을 종합적으로 고려하여 결정하여야 한다. 조혈모세포 이식(HSCT)은 무엇인가? 조혈모세포 이식(Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT)은 조혈모세포(Hematopoietic Stem Cell, HSC)를 이용하여 손상되거나 기능을 상실한 조혈계와 면역계를 재건하는 대표적인 세포치료법이다. 조혈모세포는 혈액을 구성하는 모든 세포의 기원이 되는 다분화능을 가진 성체줄기세포로, 자기재생 능력과 적혈구, 백혈구 및 혈소판을 비롯한 모든 혈액세포로 분화할 수 있는 능력을 동시에 갖는다. HSCT는 이러한 조혈모세포를 환자에게 이식하여 새로운 조혈계를 형성함으로써 정상적인 조혈기능과 면역기능을 회복시키는 치료법이며, 현재까지 임상적으로 가장 성공한 줄기세포치료로 평가받고 있다. 조혈모세포는 주로 골수에 존재하지만, 과립구집락자극인자(Granulocyte Colony-Stimulating Factor, G-CSF)를 이용하여 말초혈액으로 동원한 말초혈액 조혈모세포(Peripheral Blood Stem Cell, PBSC)와 출생 시 채취한 제대혈(Umbilical Cord Blood, UCB)에서도 얻을 수 있다. 이들 조혈모세포는 골수 니치(bone marrow niche)에 존재하면서 평생 동안 혈액세포를 지속적으로 생성하여 조혈 항상성(hematopoietic homeostasis)을 유지하는 핵심적인 역할을 수행한다. HSCT는 공여자의 유형에 따라 자가이식(autologous HSCT)과 동종이식(allogeneic HSCT)으로 구분된다. 자가이식은 환자 자신의 조혈모세포를 미리 채취하여 냉동 보관한 후, 고용량 항암화학요법 또는 방사선치료를 시행한 뒤 다시 이식하는 방법이다. 면역거부반응이나 이식편대숙주병(Graft-versus-Host Disease, GvHD)의 위험이 거의 없으며, 다발골수종과 일부 림프종의 표준치료로 사용된다. 반면 동종이식은 건강한 공여자의 조혈모세포를 이식하는 방법으로, 급성 및 만성 백혈병, 재생불량빈혈, 골수형성이상증후군(Myelodysplastic Syndrome, MDS), 선천성 면역결핍질환 및 다양한 유전성 혈액질환에서 널리 시행되고 있다. 동종이식에서는 공여자의 면역세포가 잔존 암세포를 제거하는 이식편대백혈병 효과(Graft-versus-Leukemia, GvL)를 기대할 수 있는 반면, GvHD가 발생할 수 있다는 점이 중요한 특징이다. 조혈모세포의 공급원(Source)은 크게 골수 유래 조혈모세포(Bone Marrow-derived HSC), 말초혈액 조혈모세포(PBSC) 및 제대혈 조혈모세포(Umbilical Cord Blood Stem Cell)로 구분된다. 골수 유래 조혈모세포는 가장 오랜 임상 경험과 풍부한 근거를 보유하고 있으며, 말초혈액 조혈모세포는 G-CSF를 이용하여 말초혈액으로 동원한 후 성분채집술(apheresis)로 채취하므로 더 많은 조혈모세포를 확보할 수 있고 생착 속도가 빠른 장점이 있다. 반면 제대혈 조혈모세포는 HLA 적합성이 다소 낮더라도 이식이 가능하며 GvHD 발생률이 상대적으로 낮지만, 확보 가능한 세포 수가 적어 성인 환자에서는 생착이 지연될 수 있다. HSCT는 현재까지 가장 성공적으로 확립된 줄기세포치료로 인정받고 있으며, 백혈병, 림프종, 다발골수종, 재생불량빈혈 및 선천성 면역결핍질환 등 다양한 혈액질환의 표준치료(standard of care)로 자리 잡고 있다. 대부분의 줄기세포치료제가 조직 재생이나 면역조절을 통해 치료 효과를 유도하는 것과 달리, HSCT는 손상된 조혈계를 새로운 조혈계로 대체하여 장기간 정상적인 조혈기능과 면역기능을 회복시키는 대표적인 세포대체치료(cell replacement therapy)라는 점에서 독보적인 임상적 의의를 갖는다. 스테로이드 불응성 급성 이식편대숙주병SR-aGVHD)는 무엇인가? 급성 이식편대숙주병(acute Graft-versus-Host Disease, aGVHD)은 동종 조혈모줄기세포이식(allo-HSCT) 후 발생하는 가장 심각한 면역학적 합병증 중 하나이다. 공여자의 면역세포가 수혜자의 정상 조직을 비자기(non-self)로 인식하여 공격함으로써 발생하며, 주로 피부, 간 및 위장관을 침범한다. 질환이 중증으로 진행하면 다장기부전과 사망에 이를 수 있다. 현재 급성 GVHD의 표준 1차 치료는 고용량 전신 코르티코스테로이드(systemic corticosteroids)이다. 그러나 약 30~50%의 환자는 스테로이드 치료에 충분히 반응하지 않으며, 이러한 상태를 스테로이드 불응성 급성 이식편대숙주병(Steroid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease, SR-aGVHD)이라고 한다. SR-aGVHD는 일반적으로 메틸프레드니솔론(methylprednisolone) 2mg/kg/day 또는 이에 상응하는 용량의 스테로이드를 투여하였음에도 불구하고 3일 이내 질환이 진행하거나, 5~7일간 치료 후에도 임상적 호전이 나타나지 않는 경우를 의미한다. 또한 초기에는 치료에 반응하였으나 스테로이드 감량 과정에서 질환이 다시 악화되는 경우도 포함된다. 아직 국제적으로 완전히 통일된 정의는 없지만, 대부분의 임상시험과 치료지침에서는 이러한 기준을 적용하고 있다. SR-aGVHD의 병태생리는 공여자 T림프구의 지속적인 활성화와 과도한 염증반응에 의해 설명된다. 이식 전 시행되는 고용량 화학요법이나 전신 방사선조사(total body irradiation)는 피부와 장점막 등 정상 조직의 손상을 유발하며, 손상된 조직에서는 손상연관 분자패턴(Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs)과 다양한 염증성 사이토카인이 방출된다. 이러한 신호는 수혜자의 항원제시세포(APC)를 활성화시키고, 이어 공여자의 T세포가 활성화되면서 IL-2, TNF-α, IFN-γ, IL-1 및 IL-6 등의 염증성 사이토카인을 대량으로 분비한다. 이후 활성화된 세포독성 T세포와 자연살해세포(NK) 세포는 피부, 간 및 장 조직을 공격하여 조직 손상을 더욱 증폭시킨다. 특히 장점막이 손상되면 장내 세균과 내독소(endotoxin)가 혈류로 유입되어 전신 염증반응을 더욱 악화시키는 악순환이 형성된다. 임상적으로 SR-aGVHD는 침범 장기에 따라 다양한 증상을 나타낸다. 피부 침범 시에는 광범위한 홍반성 발진과 수포가 발생하며, 심한 경우 표피 박리까지 진행할 수 있다. 간 침범 시에는 황달, 혈청 빌리루빈 상승 및 간기능 이상이 나타나며, 위장관 침범 시에는 대량의 수양성 설사, 복통, 혈변 및 장출혈이 발생하여 가장 불량한 예후와 관련된다. 여러 장기가 동시에 침범된 경우에는 중증 감염, 영양실조 및 다장기부전의 위험이 크게 증가한다. SR-aGVHD는 동종 조혈모줄기세포이식 후 치료 관련 사망의 주요 원인 가운데 하나이며, 장기 생존율을 현저히 저하시킨다. 특히 Grade III 또는 Grade IV 급성 GVHD에서 스테로이드에 반응하지 않는 경우에는 치료 관련 사망률이 매우 높으며, 사망의 주요 원인은 중증 감염과 다장기부전이다. 이러한 이유로 SR-aGVHD에서는 스테로이드 이외의 2차 치료가 필요하다. 현재 JAK1/JAK2 억제제인 룩소리티닙(Ruxolitinib)은 성인과 12세 이상 소아의 SR-aGVHD 치료에 승인되어 널리 사용되고 있다. 한편, 중간엽기질세포(MSC) 치료는 활성화된 T세포의 증식을 억제하고 조절 T세포(Treg)를 증가시키며, 항염증성 사이토카인과 다양한 생리활성 인자를 분비하여 면역 항상성을 회복시키는 기전으로 치료효과를 나타낸다. 최근 SR-aGVHD 치료의 패러다임은 단순한 면역억제에서 면역 항상성 회복과 조직 재생을 동시에 추구하는 재생면역치료로 발전하고 있다. 특히 MSC는 과도한 면역반응을 선택적으로 조절하는 동시에 손상된 장점막과 조직의 회복을 촉진하는 대표적인 면역조절 세포치료제로 평가받고 있다. 더 나아가 MSC가 분비하는 세포외소포(EVs)와 엑소좀(exosomes)을 이용한 무세포 치료가 활발히 연구되고 있으며, 향후 SR-aGVHD 치료의 새로운 전략으로 주목받고 있다. 라이온실은 어떤 약제인가 라이온실(RyoncilⓇ, remestemcel-L-rknd)은 동종 골수 유래 중간엽기질세포를 이용한 세포치료제로, 스테로이드 불응성 급성 이식편대숙주병(SR-aGVHD)의 치료를 위해 개발되었다. 초기 임상개발에서는 중증 SR-aGVHD 환자를 대상으로 안전성과 초기 유효성을 평가하기 위한 제1/2상 연구가 수행되었으며, MSC 투여 후 완전반응과 부분반응이 확인되고 양호한 안전성이 입증되어 후속 임상개발의 기반이 마련되었다. 이어 치료 대안이 거의 없는 소아 SR-aGVHD 환자를 대상으로 Expanded Access Program(EAP)이 시행되었으며, 실제 진료환경에서도 일관된 치료반응과 생존율 개선 가능성이 확인되었다. 이러한 연구 결과를 바탕으로 적정 용량과 투여 일정이 확립되었고, 허가를 위한 핵심 임상시험인 MSB-GVHD001이 수행되었다. MSB-GVHD001 연구(NCT02336230)는 메틸프레드니솔론 2mg/kg/day 또는 이에 상응하는 용량의 스테로이드를 투여한 후 3일 이내 질환이 진행하거나 7일 이내 임상적 호전이 나타나지 않은 소아 SR-aGVHD 환자를 대상으로 수행된 다기관, 전향적, 단일군 제3상 임상시험이다. 대상 환자는 동종 조혈모줄기세포이식 후 국제골수이식등록소(IBMTR) 중증도 기준 Grade B~D의 SR-aGVHD 환자였으며, 피부 단독 Grade B 환자는 제외하였다. 대상 연령은 생후 2개월부터 17세까지였고, 1차 유효성 평가변수는 28일째(±2일) 전체반응률(ORR)이었다. 라이온실은 2×10⁶ MSC/kg 용량으로 4주 동안 주 2회 정맥 투여하였다. 치료 효과는 28일째(Day 28)에 평가하였으며, 부분반응(PR) 또는 혼합반응(MR)을 보인 환자에게는 주 1회씩 추가 4주간 투여하였다. 또한 완전반응(CR)에 도달한 후 질환이 재발한 환자에게는 주 2회씩 최대 4주간 재투여하였다. 미국 내 20개 의료기관에서 총 55명의 환자가 등록되었으며, 최소 1회 이상 치료를 받은 54명을 대상으로 유효성을 분석하였다. 대상 환자의 약 89%가 Grade C 또는 Grade D의 중증 환자였으며, 28일째 전체반응률은 70.4%(95% 신뢰구간 56.4–82.0%)로 사전에 설정한 목표치를 충족하였다. 하위군 분석에서도 Grade B, C 및 D 환자의 전체반응률은 각각 50.0%, 69.5% 및 76.0%로 일관된 치료효과를 보였다. 또한 28일째 치료반응은 180일 생존율과 유의한 상관관계를 보여 조기 치료반응이 장기 예후를 예측하는 중요한 지표임을 시사하였다. 반응 지속기간의 중앙값은 54일이었으며, 새로운 전신치료를 시작하거나 사망하기 전까지의 중앙 지속기간은 111일이었다. 약력학 분석에서는 활성화된 T세포 관련 바이오마커인 TNFR1과 ST2의 혈중 농도가 치료 후 유의하게 감소하였고, 활성화된 CD3⁺CD4⁺CD25⁺HLA-DR⁺ T세포 역시 감소하여 라이온실의 면역조절 기전을 뒷받침하였다. 안전성 평가에서는 모든 환자에서 이상반응이 보고되었으나 새로운 안전성 신호는 확인되지 않았으며, MSC 치료에서 우려되는 이소성 조직 형성이나 임상적으로 의미 있는 면역원성도 관찰되지 않았다. 이러한 임상개발 결과를 바탕으로 라이온실은 2024년 미국 FDA로부터 생후 2개월 이상의 소아 스테로이드 불응성 급성 이식편대숙주병(SR-aGVHD) 치료제로 승인되었으며, 미국에서 최초로 허가된 중간엽기질세포(MSC) 치료제가 되었다. 현재 허가된 권장 용량은 체중 1kg당 2×10⁶개의 MSC이며, 주 2회씩 4주간 총 8회 정맥 투여한다. 28일 평가에서 부분반응(PR) 또는 혼합반응(MR)을 보인 환자는 주 1회씩 최대 4주간 추가 투여할 수 있으며, 총 투여 횟수는 최대 12회이다. 완전반응 후 재발한 환자에서는 임상의의 판단에 따라 재투여가 가능하다. 라이온실은 냉동 보관된 세포치료제로 공급되며, 사용 직전에 해동하여 정맥 점적주입한다. 투여 중에는 주입 관련 이상반응과 과민반응을 면밀히 관찰해야 하며, 세포의 생존율과 기능을 유지하기 위해 다른 약제와 동일한 주입 라인에서 혼합 투여하거나 과도한 물리적 교반은 피해야 한다. 이러한 용법·용량은 MSB-GVHD001 임상시험에서 확립된 프로토콜을 근거로 하며, 미국 FDA 허가사항에도 동일한 내용으로 반영되어 있다. 라이온실의 약리적 기전은? 라이온실의 치료효과는 현재까지 알려진 바에 따르면 손상된 조직으로 직접 분화하여 조직을 재생시키기보다는 면역조절(immunomodulation)​과 주변분비(paracrine signaling)​를 통해 주로 나타난다. 정맥으로 투여된 MSC는 폐와 비장 등 미세혈관이 풍부한 조직에 일시적으로 머무르며, 체내의 염증성 미세환경(inflammatory microenvironment)에 노출되면 다양한 면역조절 인자와 생리활성 물질을 분비한다. 여기에는 Prostaglandin E₂(PGE₂), Transforming Growth Factor-β(TGF-β), Hepatocyte Growth Factor(HGF), Interleukin-10(IL-10), Indoleamine 2,3-Dioxygenase(IDO), Nitric Oxide(NO), Tumor Necrosis Factor-Stimulated Gene-6(TSG-6)​를 비롯하여 세포외소포(EVs)​와 엑소좀(exosomes) 등이 포함된다(Figure 3). 이들 분비인자는 다양한 면역세포에 작용하여 과도한 면역반응을 효과적으로 억제한다. 활성화된 CD4⁺ 및 CD8⁺ T림프구의 증식과 염증성 사이토카인 분비를 감소시키고, 조절 T세포(Treg)​의 생성을 촉진하여 면역관용을 유도한다. 또한 자연살해세포의 세포독성 기능을 억제하고, 수지상세포의 성숙과 항원제시 기능을 감소시켜 후속 T세포의 활성화를 제한한다. 라이온실은 대식세포의 표현형에도 영향을 미친다. 염증성 M1 대식세포를 항염증성 M2 대식세포로 전환시켜 IL-10과 같은 항염증성 사이토카인의 분비를 증가시키는 반면, TNF-α, IFN-γ, IL-1β 및 IL-6 등 염증성 사이토카인의 생성을 감소시킨다. 이러한 면역환경의 변화는 염증 반응을 완화하고 조직 손상을 억제하며, 손상된 조직의 회복을 촉진하는 데 중요한 역할을 한다. 최근에는 MSC가 분비하는 세포외소포(EVs)​와 엑소좀이 이러한 면역조절 효과의 상당 부분을 매개하는 것으로 알려져 있다. EV에는 microRNA(miRNA), mRNA, 단백질, 지질 및 다양한 생리활성 물질​이 포함되어 있으며, 표적세포로 전달되어 유전자 발현과 세포 기능을 조절한다. 따라서 라이온실의 치료효과는 살아있는 MSC 자체의 작용뿐 아니라 MSC가 분비하는 분비체(secretome)​와 EV가 복합적으로 작용한 결과로 이해되고 있다. 결과적으로 라이온실은 손상된 조직을 직접 대체하는 세포대체 치료제가 아니라, 과도하게 활성화된 면역반응을 선택적으로 조절하여 염증을 감소시키고 조직의 자연적인 회복을 촉진하는 ​면역조절 세포치료제로 분류된다. 이러한 작용기전은 줄기세포치료제의 개발 패러다임이 단순한 조직 재생 중심에서 면역조절과 분비체(secretome), 세포외소포(EVs)를 활용한 재생면역치료 중심으로 발전하고 있음을 보여주는 대표적인 사례로 평가된다. 라이온실(RYONCIL)의 허가임상은 어떻게 진행되었는가? RYONCIL의 유효성은 다기관, 전향적, 단일군 임상시험인 MSB-GVHD001(NCT02336230)에서 평가되었다. 본 연구에는 동종 조혈모줄기세포이식(allo HSCT)을 받은 소아 환자 중 International Blood and Marrow Transplantation Registry Severity Index Criteria(IBMTR) 에 따라 Grade B~D(단, 피부 단독 Grade B는 제외)의 스테로이드 불응성 급성 이식편대숙주병(SR-aGVHD) 환자가 등록되었다. SR-aGVHD는 메틸프레드니솔론(methylprednisolone) 2mg/kg/day 또는 이에 상응하는 용량의 스테로이드를 투여한 후 3일 이내에 질환이 진행하거나(progression), 또는 7일 연속 치료에도 임상적 호전이 나타나지 않는 경우로 정의하였다. 또한, 등록 이전에 급성 GVHD에 대한 2차 치료(second-line therapy) 를 받은 환자는 연구에서 제외하였다. RYONCIL은 2×10⁶MSC/kg 용량으로 정맥주사하였으며, 주 2회씩 4주간 총 8회 투여하였다. 투여 28일째(Day 28) 에 부분반응(Partial Response) 또는 혼합반응(Mixed Response)을 보인 환자는 동일 용량(2×10⁶ MSC/kg)을 주 1회씩 추가 4주간 투여하였다. 반면, Day 28에서 완전반응(Complete Response, CR)을 달성한 이후 급성 GVHD가 재발한 환자는 동일 용량을 주 2회씩 추가 4주간 다시 투여하였다. 총 55명의 환자가 등록되었으며, 이 중 54명이 RYONCIL 치료를 받았다. 치료받은 환자(n=54)의 인구학적 특성은 다음과 같았다. 연령 중앙값은 7세(범위: 생후 7개월~17세)였으며, 여성은 36%였다. 인종 분포는 백인 56%, 기타(other) 19%, 흑인 15%, 아시아인 6%, 미국 원주민 또는 알래스카 원주민 6%였으며, 히스패닉은 33%, 비히스패닉은 65%였다. 동종 조혈모줄기세포이식을 시행하게 된 기저질환은 혈액악성종양이 67%, 비악성 질환이 33%였다. 등록 당시 SR-aGVHD의 중증도는 Grade B 11%, Grade C 43%, Grade D 46%였으며, 장기 침범 양상은 피부 단독 26%, 하부 위장관 단독 39%, 다장기 침범 35%였다. 등록 시점까지 스테로이드를 투여받은 기간의 중앙값은 8일(범위: 2~46일)이었다. 본 연구의 주요 유효성 평가변수(primary efficacy endpoints) 는 투여 28일째(Day 28)의 전체반응률(Overall Response Rate, ORR) 로, 완전반응률(Complete Response, CR) 과 부분반응률(Partial Response, PR) 을 포함하였다. 또한 반응 지속기간(Duration of Response) 도 주요 평가변수로 분석하였다. 연구의 유효성 결과는 표 4(Table 4) 에 제시되어 있다. 기저 질환 중증도에 따른 투여 28일째(Day 28) 전체반응률(Overall Response Rate, ORR) 은 다음과 같았다. Grade B 환자에서는 6명 중 3명(50%), Grade C 환자에서는 23명 중 16명(70%), Grade D 환자에서는 25명 중 19명(76%) 이 전체반응을 달성하였다. 전체반응을 보인 38명의 환자를 대상으로 반응 지속기간을 분석한 결과, Day 28에서 반응이 확인된 시점부터 사망 또는 급성 이식편대숙주병(aGVHD)에 대한 추가 전신치료가 필요하게 될 때까지의 중앙기간(median time)은 111.5일(범위: 9일~182일 이상)이었다. 여기서 추가 전신치료(systemic therapy)는 RYONCIL 이외의 전신 치료를 새롭게 시작하거나, 또는 메틸프레드니솔론 2mg/kg/day 또는 이에 상응하는 용량까지 코르티코스테로이드를 증량한 경우로 정의하였다. 이 결과는 RYONCIL에 반응한 환자의 상당수에서 약 3.7개월 이상 치료반응이 유지되었으며, 일부 환자에서는 182일 이상 반응이 지속되었음을 보여준다. 특히 중증 환자인 Grade C 및 Grade D에서도 각각 70%와 76%의 높은 Day 28 전체반응률을 나타내어, RYONCIL이 스테로이드 불응성 급성 이식편대숙주병(SR-aGVHD) 환자에서 의미 있는 치료 효과를 제공할 수 있음을 시사하였다. 라이온실 승인은 줄기세포치료제의 새로운 패러다임을 어떻게 제시하는가? 2024년 12월 18일 미국 FDA는 동종 골수 유래 중간엽기질세포(Mesenchymal Stromal Cell, MSC) 치료제인 라이온실(Ryoncil®, remestemcel-L-rknd)을 생후 2개월 이상의 소아 스테로이드 불응성 급성 이식편대숙주질환(Steroid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease, SR-aGVHD) 치료제로 승인하였다. 라이온실은 미국에서 최초로 승인된 MSC 치료제라는 점에서 중요한 의미를 가진다. 이번 승인은 단순히 하나의 새로운 세포치료제가 허가되었다는 의미를 넘어, 줄기세포치료제의 치료 개념과 개발 방향이 변화하고 있음을 보여주는 상징적인 사건으로 평가할 수 있다. 초기 줄기세포치료는 투여된 줄기세포가 손상 조직에 장기간 생착한 후 필요한 세포로 분화하여 조직을 직접 대체하거나 재생한다는 개념을 중심으로 발전하였다. 그러나 지난 20여 년간 축적된 연구에 따르면, 정맥으로 투여된 대부분의 MSC는 체내에 장기간 생존하거나 손상 조직에 안정적으로 생착하여 기능성 조직세포로 분화하는 비율이 제한적이다. 그럼에도 여러 질환에서 MSC 투여 후 항염증 및 조직보호 효과가 관찰되면서, MSC의 치료효과는 세포의 직접적인 분화와 조직 대체보다는 주변 미세환경을 조절하는 생물학적 작용에 의해 나타난다는 개념이 주목받게 되었다. 이에 따라 MSC는 단순한 ‘조직 재생용 줄기세포’라기보다 다양한 생리활성 물질을 분비하는 일종의 살아 있는 생물학적 조절체(living biological regulator) 또는 약물전달체로 이해되고 있다. MSC는 사이토카인(cytokines), 성장인자(growth factors), 케모카인(chemokines), 지질 매개체 및 다양한 분비단백질을 방출하며, 세포외소포(Extracellular Vesicles, EVs)를 통해 단백질, 지질, mRNA 및 microRNA 등의 생리활성 물질을 주변 세포에 전달한다. 이러한 분비체(secretome)는 면역세포의 활성과 염증반응을 조절하고, 세포사멸을 억제하며, 혈관신생과 조직 회복에 유리한 미세환경을 형성하는 데 관여하는 것으로 알려져 있다. 따라서 MSC 치료의 중심 개념은 투여 세포가 직접 조직을 구성하는 세포대체(cell replacement)에서, 세포가 분비하는 물질을 통해 치료 효과를 유도하는 주변분비(paracrine signaling) 및 면역조절(immunomodulation)로 이동하고 있다. 라이온실의 승인 적응증은 이러한 변화를 잘 보여준다. 급성 이식편대숙주질환은 공여자 유래 면역세포가 환자의 피부, 간 및 위장관 등의 정상 조직을 공격하여 발생하는 중증 면역질환이다. 따라서 치료의 핵심은 투여된 MSC가 손상 조직으로 분화하는 것이 아니라 과도하게 활성화된 면역반응과 염증성 조직 미세환경을 조절하는 데 있다. MSC는 실험적 연구에서 활성화된 T림프구의 증식과 염증성 사이토카인 생성을 억제하고, 조절 T세포(Regulatory T Cell, Treg)의 기능을 촉진하며, 수지상세포, 자연살해세포(Natural Killer Cell, NK Cell) 및 대식세포의 활성을 조절하는 것으로 보고되어 왔다. 또한 대식세포가 염증 촉진성 표현형보다 항염증 및 조직회복성 표현형을 나타내도록 유도할 가능성도 제시되고 있다. 다만 라이온실의 정확한 생체 내 작용기전은 완전히 규명되지 않았으며, 이러한 면역조절 작용이 실제 임상효과에 어느 정도 기여하는지는 지속적인 연구가 필요하다. 그럼에도 라이온실의 승인은 MSC의 임상적 가치가 반드시 높은 분화능이나 장기 생착능에 의존하지 않는다는 점을 보여준다. 즉, MSC의 중요한 치료적 특성은 손상 조직을 직접 구성하는 재생능(regenerative capacity)뿐만 아니라 염증반응과 면역세포의 기능을 조절하는 면역조절능(immunomodulatory capacity)에 있다는 사실을 임상개발 측면에서 뒷받침한 사례라 할 수 있다. 이러한 변화는 향후 줄기세포치료제의 개발 전략에도 큰 영향을 미칠 것으로 예상된다. 살아 있는 MSC를 직접 투여하는 기존 방식은 공여자 간 생물학적 차이(donor variability), 배양 조건에 따른 세포 특성 변화, 제조 배치 간 품질 변동(batch-to-batch variability), 동결·해동에 따른 생존율과 기능 저하, 보관 및 운송의 어려움, 투여 후 체내 분포의 불확실성 및 신뢰성 있는 역가시험(potency assay) 확립의 어려움 등의 한계를 가지고 있다. 이러한 한계를 극복하기 위한 대안으로 MSC 유래 EV와 기타 분비체를 이용한 무세포치료제(cell-free therapy)가 주목받고 있다. EV는 살아 있는 세포와 달리 증식이나 비정상적 분화 가능성이 없고, 상대적으로 보관과 운송이 용이하며, 특정 유효성분이나 작용기전에 기반한 품질관리가 가능할 수 있다는 장점이 있다. 또한 세포를 유전적으로 조작하거나 배양 조건을 최적화하여 특정 치료물질이 풍부한 EV를 생산하는 방식으로 발전할 가능성도 있다. 그러나 EV가 세포치료제보다 본질적으로 표준화가 쉽다고 단정하기는 어렵다. EV는 세포의 종류, 공여자, 배양배지, 산소농도, 배양기간, 분리·정제방법 및 보관조건에 따라 입자의 수, 크기, 구성성분과 생물학적 활성이 크게 달라질 수 있다. 특히 엑소좀(exosome)은 EV의 형성과정이 확인된 특정 하위집단을 의미하므로, 단순히 크기가 작은 EV를 모두 엑소좀으로 표현하는 것은 적절하지 않다. 따라서 실제 의약품 개발에서는 ‘엑소좀’보다 ‘세포외소포’라는 용어를 우선 사용하고, 해당 제품의 생성기전과 특성이 충분히 확인된 경우에만 엑소좀으로 규정하는 것이 바람직하다. Giebel 등은 라이온실이 EV 치료제가 아님에도 불구하고 그 FDA 승인을 치료용 EV 분야의 중요한 이정표로 평가하였다. 이들은 라이온실의 승인이 MSC와 그 분비산물의 치료 가능성에 대한 관심을 높이고, 향후 MSC 유래 EV 치료제 개발을 촉진하는 계기가 될 수 있다고 보았다. 다만 라이온실의 승인을 MSC 유래 EV 치료제에 대한 FDA의 유효성 또는 안전성 인정으로 확대 해석해서는 안된다. 라이온실은 살아 있는 동종 MSC를 유효성분으로 하는 세포치료제이며, EV는 별도의 제조공정과 품질특성을 가진 독립적인 의약품이다. 따라서 라이온실의 승인이 EV 치료제의 규제 요건을 직접 확립한 선례라고 보기는 어렵다. 오히려 이는 세포의 치료효과를 분화능만으로 설명하지 않고, 면역조절과 분비체 작용을 포함한 복합적인 생물학적 기능으로 평가해야 한다는 개념적 선례를 제공한 것으로 이해하는 것이 타당하다. 향후 MSC 기반 치료제는 크게 세 방향으로 발전할 가능성이 있다. 첫째, 살아 있는 MSC의 면역조절 및 조직보호 기능을 활용하는 세포치료제이다. 둘째, MSC 유래 EV와 분비체를 이용하는 무세포치료제이다. 셋째, 유전자 조작이나 배양 전처리를 통해 특정 치료기능을 강화한 차세대 MSC 또는 공학적 EV 치료제이다. 이러한 치료제의 성공적인 개발을 위해서는 작용기전과 연계된 핵심품질특성(Critical Quality Attributes, CQAs)을 규명하고, 제조공정의 표준화, 배치 간 일관성, 생체분포, 유효용량 및 장기 안전성을 평가할 수 있는 체계를 마련해야 한다. 특히 역가시험은 단순히 세포 수나 EV 입자 수를 측정하는 수준을 넘어, 제품이 목표로 하는 임상적 작용을 실제로 반영해야 한다. 예를 들어 면역질환 치료제라면 T세포 증식 억제, 염증성 사이토카인 감소 또는 대식세포 기능 조절과 같은 생물학적 활성을 측정하는 시험이 고려될 수 있다. 다만 하나의 시험만으로 MSC나 EV의 복합적인 작용을 모두 설명하기 어려우므로, 세포 또는 입자의 특성, 주요 유효성분과 기능적 활성을 함께 평가하는 다중지표 기반의 역가평가 체계가 필요하다. 결국 라이온실의 FDA 승인은 줄기세포치료의 중심 개념이 ‘세포를 이용한 직접적인 조직 재생’에서 ‘세포의 면역조절 및 분비 기능을 이용한 질병 미세환경의 조절’로 확대되고 있음을 보여주는 중요한 사건이다. 이는 직접적인 세포대체치료의 가능성을 부정하는 것이 아니라, 줄기세포의 치료적 가치가 분화능 외에도 주변분비, 면역조절, 조직보호 및 미세환경 재구성과 같은 다양한 기능에서 나타날 수 있음을 의미한다. 앞으로 줄기세포치료제는 살아 있는 세포 기반 치료와 EV·분비체 기반 무세포치료가 상호 보완적으로 발전할 것으로 전망된다. 이 과정에서 제조공정의 표준화, 품질 일관성 확보, 작용기전과 연계된 역가시험의 확립 및 장기 안전성 검증이 차세대 줄기세포치료제 개발의 핵심 과제가 될 것이다. 참고문헌 1. Ivana Erceg Ivkoši´c et al. “Unlocking the Potential of Mesenchymal Stem Cells inGynecology: Where Are We Now?” J. Pers. Med. 2023, 13, 1253. 2. Saber Kariminekoo et al. “Implications of mesenchymal stem cells in regenerative medicine” ARTIFIAL CELLS NOMEDICINE, AND BIOTECHNOLOGY, 2016VOL. 44, NO. 3, 749–457). 3. VilimMolnar et al. “Mesenchymal Stem Cell Mechanisms of Action and Clinical Effects in Osteoarthritis: A Narrative Review” Genes 2022, 13, 949. 5. Bernd Giebel, A milestone for the therapeutic EV field: FDA approves Ryoncil, an allogeneic bone marrowderived mesenchymal stromal cell therapy, Extracell Vesicles Circ Nucleic Acids. 2025;6:183-90. 6. Aaron Etra, “Ryoncil (remestemcel-L-rknd): the first approved cellular therapy for steroid-refractory acute GVHD Blood. 2025 October 16; 146(16): 1897–1901. ‘7. 7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등).

키메라 항원수용체 T세포(Chimeric Antigen Receptor T cell, CAR-T) 세포치료제는 환자의 T 세포를 체외에서 채취한 후, 암세포 표면항원을 인식하도록 키메라 항원수용체(CAR)를 유전적으로 도입하고 증식시킨 뒤 다시 환자에게 투여하는 맞춤형 면역세포치료제이다. 기존 항암제가 암세포를 직접 공격하거나 세포분열을 억제하는 방식이라면, CAR-T 세포치료제는 환자 자신의 면역세포를 암세포를 선택적으로 인식하고 제거할 수 있는 '살아 있는 치료제(living drug)'로 재설계한다는 점에서 차별화된다. CAR-T 세포치료제의 가장 큰 장점은 난치성 혈액암에서 기존 치료에 불응하거나 재발한 환자에서도 높은 치료 반응과 지속적인 효과를 기대할 수 있다는 점이다. 특히 CD19를 표적으로 하는 CAR-T는 급성림프모구백혈병, 미만성 거대 B세포 림프종, 외투세포림프종 등 B세포 악성종양의 치료 패러다임을 변화시켰으며, BCMA를 표적으로 하는 CAR-T는 다발골수종 치료에서 중요한 위치를 차지하게 되었다. 또한 1회 투여 후 체내에서 CAR-T 세포가 증식하여 일정 기간 생존할 수 있으므로, 단순한 약물 투여를 넘어 면역기억에 기반한 지속적인 치료 효과를 기대할 수 있다. 현재 미국 FDA에서 승인된 대표적인 CAR-T 세포치료제로는 킴리아(Kymriah®, tisagenlecleucel), 예스카타(Yescarta®, axicabtagene ciloleucel), 테카투스(Tecartus®, brexucabtagene autoleucel), 브레얀지(Breyanzi®, lisocabtagene maraleucel), 아벡마(Abecma®, idecabtagene vicleucel), 카빅티(Carvykti®, ciltacabtagene autoleucel) 등이 있다. 이들 치료제는 주로 CD19 또는 BCMA를 표적으로 하며, B 세포 급성림프모구백혈병, 미만성 거대 B세포 림프종, 외투세포림프종, 소포성 림프종, 만성림프구성백혈병/소림프구성림프종, 다발골수종 등 다양한 혈액암으로 적응증이 확대되고 있다. 국내에서는 킴리아와 카빅티에 이어 2025년 예스카타가 허가되면서 CAR-T 세포치료의 선택지가 더욱 확대되었다. 예스카타는 재발 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종과 원발성 종격동 거대 B세포 림프종 등의 치료에 사용할 수 있도록 허가되어 국내 CAR-T 세포치료제는 총 3개 품목으로 늘어났다. 다만 CAR-T 세포치료제는 사이토카인 방출증후군(cytokine release syndrome, CRS), 면역효과세포 관련 신경독성 증후군(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), 장기간의 혈구감소증, 감염 위험, 복잡한 제조 공정, 높은 치료 비용 및 치료 접근성 제한 등의 한계를 가진다. 또한 고형암에서는 종양미세환경의 면역억제, 항원 이질성, T 세포의 종양 침투 저하 등으로 인해 혈액암에서와 같은 우수한 치료 성과를 얻는 데 어려움이 있다. 향후 CAR-T 세포치료제는 크게 세 가지 방향으로 발전할 것으로 전망된다. 첫째, 제조 기간과 비용을 줄이기 위한 동종(allogeneic) 또는 기성품(off-the-shelf) CAR-T의 개발이 더욱 활발해질 것이다. 둘째, 고형암 치료를 위한 새로운 표적 발굴과 이중표적 CAR, 장갑형(armored) CAR-T, 면역관문억제제 등과의 병용요법 개발이 확대될 것으로 예상된다. 셋째, 혈액암에서는 보다 이른 치료 단계로의 적용, 재발 예방 목적의 유지 치료, 안전성 개선을 통한 외래 기반 치료가 중요한 개발 방향이 될 것이다. 최근에는 고형암을 대상으로 한 CAR-T 세포치료제의 임상 연구가 활발히 진행되면서 적용 범위가 점차 확대되고 있으며, 향후 혈액암을 넘어 다양한 고형암에서도 새로운 치료 옵션으로 자리매김할 것으로 기대된다. 면역치료제란 무엇인가? 면역치료제(Immunotherapy)는 인체의 선천면역(innate immunity) 및 적응면역(adaptive immunity) 체계를 활성화하거나 조절함으로써 암세포 또는 병원체를 제거하도록 유도하는 치료제이다. 기존의 수술, 방사선치료 및 세포독성 항암화학요법이 종양세포 자체를 직접 공격하는 데 초점을 두는 반면, 면역치료는 숙주의 면역반응을 증강하거나 종양이 유도하는 면역회피 기전을 해제함으로써 지속적이고 선택적인 항종양 효과를 유도한다. 특히 면역기억(immune memory)의 형성을 통해 장기간 치료 효과를 유지할 수 있다는 점에서 기존 치료법과 구별된다. 최근 면역학, 유전공학, 세포공학 및 유전체 분석 기술의 발전에 따라 면역치료는 혈액암뿐 아니라 다양한 고형암 영역으로 확대되고 있으며, 정밀의학의 핵심 치료 플랫폼으로 자리잡고 있다. 면역치료제는 면역관문억제제, 면역세포치료제, 암백신, 사이토카인 치료제, 항체 기반 면역치료제 및 종양용해바이러스 치료제로 구성되며, 각각 서로 다른 기전을 통해 항종양 면역반응을 유도한다. 최근에는 유전자공학 및 세포공학 기술의 발전과 함께 정밀의학 기반의 개인 맞춤형 치료로 발전하고 있으며, 암 치료뿐 아니라 감염성 질환, 자가면역질환 및 퇴행성 질환 등 다양한 영역으로 적용 범위가 확대되고 있다. 향후 면역치료는 병용요법, 범용 세포치료제, 개인 맞춤형 신생항원 백신 및 차세대 면역조절 기술의 발전과 함께 현대 의학의 핵심 치료 플랫폼으로서 더욱 중요한 역할을 담당할 것으로 전망된다. 면역치료제의 종류는? 면역관문억제제 면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitors)는 종양미세환경(tumor microenvironment)에서 T 세포 활성을 억제하는 PD-1(programmed cell death-1), PD-L1(programmed death ligand-1), CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4) 등의 면역관문 분자를 차단함으로써 T 세포의 항종양 면역반응을 회복시키는 치료법이다. 현재 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 및 CTLA-4 억제제가 흑색종, 비소세포폐암, 신세포암, 간세포암 및 호지킨 림프종 등 다양한 암종에서 사용되고 있으며, 면역치료 분야에서 가장 성공적인 치료 전략으로 평가받고 있다. 그러나 전체 환자의 일부에서만 지속적인 반응이 나타나며, 면역관련 이상반응(immune-related adverse events, irAEs), 원발성 또는 획득성 내성, 종양미세환경의 면역억제 기전 등이 해결해야 할 과제로 남아 있다. 이에 따라 LAG-3, TIGIT, TIM-3 등 새로운 면역관문 분자를 표적으로 하는 차세대 면역관문억제제가 활발히 개발되고 있다. 면역세포치료제 면역세포치료제(Cell-based immunotherapy)는 환자 또는 공여자로부터 유래한 면역세포를 체외에서 증식하거나 유전적으로 조작한 후 다시 체내에 투여하여 항종양 면역반응을 유도하는 치료법이다. 대표적인 치료법으로는 키메라 항원 수용체 T 세포(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T) 세포치료제, T세포 수용체 조작 T 세포(TCR-T) 세포치료제, 종양침윤림프구(tumor-infiltrating lymphocyte, TIL) 치료제, 자연살해세포(natural killer cell, NK cell) 치료제, 수지상세포(dendritic cell) 기반 치료제 및 cytokine-induced killer(CIK) 세포치료제가 있다. 최근에는 CRISPR-Cas9 기반 유전자 편집 기술과 iPSC 기술을 이용한 범용(off-the-shelf) 세포치료제가 개발되고 있으며, CAR-NK, CAR-macrophage(CAR-M), γδ T 세포, invariant natural killer T(iNKT) 세포 및 mucosal-associated invariant T(MAIT) 세포를 이용한 차세대 세포치료 플랫폼이 연구되고 있다. 혈액암에서는 뛰어난 치료 성과를 보이고 있으나, 고형암에서는 종양미세환경, 항원 이질성 및 세포 침윤의 한계가 극복해야 할 과제로 남아 있다. 암백신 암백신(Cancer vaccine)은 종양 특이 항원(tumor-associated antigen) 또는 신생항원(neoantigen)에 대한 면역반응을 유도함으로써 암세포를 선택적으로 제거하는 치료 전략이다. 펩타이드 백신, 단백질 백신, DNA 백신, mRNA 백신 및 수지상세포 백신 등이 개발되어 왔으며, 최근에는 차세대 염기서열 분석(next-generation sequencing, NGS)을 이용하여 환자별 신생항원을 규명한 후 개인 맞춤형 백신을 제조하는 정밀의학 기반 접근법이 주목받고 있다. 특히 mRNA 백신 플랫폼은 제조 기간이 짧고 다수의 항원을 동시에 발현할 수 있어 흑색종, 췌장암 및 비소세포폐암을 중심으로 활발한 임상 연구가 진행되고 있다. 면역관문억제제와 병용할 경우 더욱 강력한 항종양 면역반응을 유도할 수 있는 것으로 알려져 있다. 사이토카인 치료제 사이토카인 치료제(Cytokine therapy)는 인터루킨-2(interleukin-2, IL-2), 인터페론-α(interferon-α, IFN-α), 과립구-대식세포 집락자극인자(granulocyte macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) 등 면역조절 단백질을 이용하여 면역세포의 증식과 활성을 촉진하는 치료법이다. 고용량 IL-2는 전이성 흑색종 및 신세포암에서 일부 완전관해를 유도할 수 있으나 심각한 독성과 제한된 치료 효과로 인해 사용이 감소하였다. 최근에는 독성을 줄이고 선택성을 높인 IL-2 변형체, IL-15, IL-12 및 다양한 사이토카인 융합단백질이 개발되고 있으며, 세포치료제 및 면역관문억제제와의 병용요법에서 보조적 역할을 수행하고 있다. 항체 기반 면역치료제 항체 기반 면역치료제(Antibody-based immunotherapy)는 특정 종양 항원을 인식하는 단클론항체(monoclonal antibody), 이중특이항체(bispecific antibody), 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate, ADC) 등을 이용하여 암세포를 직접 제거하거나 면역세포를 활성화하는 치료법이다. 단클론항체는 보체의존성 세포독성(complement-dependent cytotoxicity,CDC) 및 항체의존성 세포매개 세포독성(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC)을 유도하며, 이중특이항체는 종양세포와 T 세포를 동시에 결합시켜 면역반응을 증폭시킨다. ADC는 항체를 이용하여 세포독성 약물을 종양세포에 선택적으로 전달하는 플랫폼으로, 최근 표적치료와 면역치료의 경계 영역에서 빠르게 발전하고 있다. 종양용해바이러스 치료제 종양용해바이러스(Oncolytic virus therapy)는 유전적으로 조작된 바이러스가 암세포 내에서 선택적으로 증식하여 세포를 용해시키고, 종양항원의 방출을 통해 전신적인 항종양 면역반응을 유도하는 치료법이다. 단순포진바이러스, 아데노바이러스, 백시니아바이러스 등이 대표적으로 연구되고 있으며, 악성 흑색종 치료를 위해 허가된 talimogene laherparepvec(T-VEC)가 대표적인 예이다. 종양용해바이러스는 단독요법보다 면역관문억제제와 병용할 경우 더욱 우수한 치료 효과를 나타내는 것으로 알려져 있으며, 차세대 면역증강 플랫폼으로 주목받고 있다. 면역치료의 발전 방향 최근 면역치료는 단독요법에서 벗어나 서로 다른 기전을 가진 치료법을 조합하는 병용요법으로 발전하고 있다. 면역관문억제제와 세포치료제, 암백신, 이중특이항체, 종양용해바이러스 및 표적치료제를 병용함으로써 치료 반응률을 향상시키고 내성을 극복하려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 또한 유전체 분석, 단일세포 분석 및 인공지능 기반 바이오마커 기술의 발전에 따라 환자 개개인의 종양 특성과 면역환경에 맞춘 개인 맞춤형 면역치료가 가능해지고 있다. 면역세포치료제란 무엇인가? 면역치료제 중 면역세포치료제는 면역세포의 항종양 기능을 이용하여 암세포를 선택적으로 제거하거나 면역체계를 재구성함으로써 치료 효과를 얻는다. 사용하는 세포의 종류, 세포 조작 여부 및 항원 인식 기전에 따라 여러 형태로 구분되며, 최근에는 유전자 조작 기술과 줄기세포 기술의 발전에 힘입어 혈액암뿐 아니라 고형암과 자가면역질환으로 적용 범위가 확대되고 있다. 특히 최근에는 자가세포 기반 맞춤형 치료에서 동종(allogeneic) 및 기성품(off-the-shelf) 세포치료제로의 전환이 활발하며, 병용요법과 유전자 편집 기술을 결합해 효능과 안전성을 높이려는 연구가 진행되고 있다. 면역세포치료제는 크게 적응면역을 이용하는 T 세포 기반 치료제(CAR-T, TCR-T, TIL)와 선천면역을 활용하는 NK 세포, γδ T 세포, 대식세포 기반 치료제로 구분할 수 있으며, 면역 조절을 목적으로 하는 조절 T 세포(Treg) 치료제와 줄기세포 기반 범용 플랫폼으로도 확장되고 있다. 다만 고형암에서는 항원 이질성, 종양 미세환경(tumor microenvironment, TME), 세포 침투 장벽 및 면역억제 신호 등으로 인해 치료 효율이 제한될 수 있어 이를 극복하기 위한 차세대 플랫폼 개발이 중요하다. 면역세포치료제의 종류는? CAR-T 세포치료제 CAR-T(Chimeric antigen receptor T-cell) 세포치료제는 환자의 말초혈액에서 T 세포를 채취한 후 유전자 조작을 통해 키메라 항원수용체(CAR)를 발현시키고 이를 체외에서 증식시켜 다시 환자에게 투여하는 방식이다. CAR는 항체의 항원 인식 부위(scFv)와 T 세포 활성화 신호전달 영역(CD3ζ), 공동자극 분자(CD28 또는 4-1BB)로 구성되며, 주조직적합복합체(major histocompatibility complex, MHC) 분자에 의존하지 않고 암세포 표면 항원을 직접 인식할 수 있다. CD19를 표적으로 하는 CAR-T 세포치료제는 급성 림프모구백혈병, 미만성 거대 B세포 림프종 및 다발골수종 등에서 높은 완전관해율을 나타내어 세포치료 분야의 혁신을 이끌었다. 현재 승인된 제품으로는 킴리아(Kymriah®), 예스카타(Yescarta®), 브레얀지(Breyanzi®), 아베크마(Abecma®), 카빅티(Carvykti®) 등이 있다. TCR-T 세포 치료제 TCR-T(T-cell receptor-engineered T cell) 세포치료제는 종양 특이적 T 세포 수용체(TCR)를 유전자 조작을 통해 발현시킨 치료제이다. CAR-T가 세포 표면 항원만 인식할 수 있는 반면 TCR-T는 세포 내부 단백질에서 유래한 펩타이드가 MHC 분자에 제시된 형태까지 인식할 수 있으므로 보다 다양한 종양항원을 표적으로 삼을 수 있다. NY-ESO-1, MAGE-A4와 같은 암항원에 대한 TCR-T 세포치료제가 활발히 개발되고 있으며, 특히 육종과 흑색종 등 고형암에서 적용 가능성이 기대되고 있다. 다만 HLA 유형에 따라 적용 가능한 환자가 제한되며 종양의 MHC 발현 감소가 치료 저항성의 원인이 될 수 있다. 최근에는 TCR 친화도 조절, 면역관문억제제와의 병용 및 세포 피로 억제 기술 등을 통해 치료 효과를 향상시키기 위한 연구가 진행되고 있다. 종양침윤림프구(TIL) 치료제 종양침윤림프구(Tumor-infiltrating lymphocyte, TIL) 치료제는 종양 조직 내부에 자연적으로 침윤한 T 세포를 분리하여 체외에서 대량 증식시킨 후 환자에게 재주입하는 치료법이다. TIL은 이미 종양항원을 인식한 경험이 있는 T 세포이므로 높은 항종양 활성을 나타낸다. 치료 과정에서는 림프구 제거 화학요법 후 TIL을 투여하고 고용량 인터루킨-2를 병용하여 생착과 증식을 촉진한다. 흑색종에서 우수한 치료 효과가 입증되었으며, 최근에는 lifileucel(Amtagvi®)이 최초로 승인되었다. TIL 치료제는 종양 조직 확보와 제조 과정이 복잡하다는 단점이 있으나, 다수의 종양항원을 동시에 인식할 수 있어 고형암 치료의 새로운 전략으로 주목받고 있다. NK 세포치료제 자연살해세포(Natural killer cell)는 선천면역계의 주요 구성 요소로서 MHC 분자의 발현 여부와 관계없이 암세포와 바이러스 감염 세포를 직접 제거할 수 있다. NK 세포는 perforin과 granzyme을 분비하여 세포 사멸을 유도하며, CD16(FcγRIIIa)을 통해 항체와 결합한 암세포를 인식하여 항체 의존성 세포독성(ADCC)을 유발할 수 있다. 따라서 rituximab이나 trastuzumab과 같은 단클론항체와 병용 시 상승효과를 기대할 수 있다. 최근에는 제대혈, 말초혈액, 유도만능줄기세포(iPSC)에서 유래한 범용 NK 세포치료제와 CAR-NK 세포치료제가 활발히 개발되고 있으며, 이식편대숙주병 발생 위험이 낮고 대량 생산이 가능하다는 장점을 가진다. 수지상세포 백신 수지상세포(Dendritic cell)는 인체에서 가장 강력한 항원제시세포(APC)로 알려져 있으며, 암항원을 T세포에 제시하여 항종양 면역반응을 유도한다. 환자의 단핵구에서 수지상세포를 분화시킨 후 종양항원을 탑재하여 체내에 투여하는 방식으로 제조된다. 수지상세포는 CD8+ 세포독성 T 세포와 CD4+ 보조 T 세포를 활성화시켜 장기간 면역 기억을 형성할 수 있다. 대표적인 승인 제품은 전립선암 치료제인 Provenge®(sipuleucel-T)이다. 최근에는 mRNA 기반 항원 전달 기술과 개인맞춤형 암백신 기술이 접목되면서 새로운 형태의 수지상세포 백신 개발이 이루어지고 있다. CIK 세포치료제 CIK(Cytokine-induced killer) 세포는 말초혈액 단핵세포를 interferon-γ, anti-CD3 항체 및 interleukin-2로 자극하여 얻는 세포로서 T 세포와 NK 세포의 특징을 동시에 가진다. CD3와 CD56을 함께 발현하며 MHC 제한 없이 암세포를 공격할 수 있다. 증식 능력이 우수하고 제조가 비교적 용이하여 간암, 폐암 및 위암 등 다양한 암종에서 연구되고 있다. γδ T 세포 치료제 γδ T 세포는 전체 T 세포의 약 1~5%를 차지하는 독특한 림프구로서 αβ T 세포와 달리 항원제시 과정 없이 스트레스 신호나 인산화 대사산물을 직접 인식한다. 따라서 MHC 제한성이 없으며 암세포에 대한 빠른 세포독성을 나타낸다. γδ T 세포는 perforin, granzyme 및 인터페론-γ를 분비하여 항암 효과를 발휘하며, CAR-γδ T 세포치료제로의 확장도 이루어지고 있다. 범용 세포치료제로서의 가능성이 높아 차세대 플랫폼으로 평가받고 있다. 조절 T 세포(Treg) 치료제 조절 T 세포(Regulatory T cell)는 면역반응을 억제하고 면역관용을 유지하는 역할을 담당한다. 자가면역질환이나 장기이식 후 발생하는 면역반응을 조절하기 위해 체외에서 증식시킨 Treg를 투여하는 치료법이 연구되고 있다. 제1형 당뇨병, 루푸스, 크론병 및 이식편대숙주병 등이 주요 적응증으로 개발되고 있으며, 최근에는 특정 항원을 인식하도록 유전자 조작한 CAR-Treg 세포치료제도 연구되고 있다. 대식세포(CAR-M) 치료제 대식세포(Macrophage)는 종양 조직 내부로 침투하는 능력이 뛰어나며 식세포작용과 항원제시 기능을 동시에 수행한다. 최근에는 키메라 항원수용체를 발현시킨 CAR-M 치료제가 개발되어 종양세포를 직접 제거할 뿐 아니라 면역억제성 종양 미세환경을 면역활성 상태로 전환시키는 새로운 전략으로 주목받고 있다. 특히 고형암 내부로의 침투 능력이 우수하여 기존 CAR-T 세포치료제의 한계를 극복할 수 있는 차세대 플랫폼으로 평가받고 있다. 줄기세포 유래 면역세포 치료제 유도만능줄기세포(iPSC)를 이용한 면역세포 치료제는 하나의 세포주로부터 NK 세포, T 세포, 대식세포 등을 대량 생산할 수 있다는 점에서 차세대 플랫폼 기술로 평가된다. 기존 자가세포 치료제의 복잡한 제조 과정을 극복할 수 있으며, 균일한 품질 관리와 대량 생산이 가능하다. iPSC 유래 CAR-NK 세포 및 CAR-T 세포는 즉시 사용 가능한 범용 세포치료제로 개발되고 있으며 향후 다양한 세포 유형으로 확장될 가능성이 있다. iNKT 세포치료제 불변 자연살해 T세포(invariant natural killer T cell, iNKT)는 선천면역과 적응면역의 특징을 동시에 갖는 림프구로서 다양한 사이토카인을 분비하여 NK 세포와 T 세포를 활성화할 수 있다. CAR-iNKT 세포치료제는 이식편대숙주병 발생 위험이 낮고 범용 세포치료제로 개발 가능성이 높아 차세대 플랫폼으로 연구되고 있다. MAIT 세포치료제 점막연관 불변 T 세포(Mucosal-associated invariant T cell, MAIT)는 HLA 다형성의 영향을 거의 받지 않는 MR1 분자를 통해 항원을 인식하기 때문에 범용 세포치료제로 활용될 가능성이 높다. 최근에는 CAR-MAIT 세포치료제가 고형암 치료를 위한 새로운 플랫폼으로 연구되고 있으며, 기존 T세포 치료제의 한계를 보완할 수 있는 차세대 후보로 평가받고 있다. 차세대 확장 플랫폼 및 미래 전망 최근 면역세포치료제 분야는 유전자 조작 기술, iPSC 기술 및 합성생물학의 발전에 힘입어 혈액암 중심에서 고형암, 감염질환 및 자가면역질환 영역으로 적용 범위가 확대되고 있다. 특히 CRISPR-Cas9과 같은 유전자 편집 기술은 TCR 제거, HLA 제거 및 PD-1 억제 등을 가능하게 함으로써 범용 세포치료제 개발을 가속화하고 있다. 현재까지 상업적 성공은 주로 혈액암 분야에서 이루어졌으나, 향후 면역세포치료제의 진정한 성장 동력은 고형암 영역에서의 적용 확대에 달려 있다. 종양 미세환경 극복, 다중표적 설계, 병용면역치료 및 정밀 유전자 편집 기술의 융합이 핵심 과제로 인식되고 있다. CAR-T 세포치료제의 구조는 어떻게 구성되는가? CAR은 엑토도메인(ectodomain), 힌지(hinge), 막관통 도메인(transmembrane domain) 및 엔도도메인(endodomain)으로 구성된 유전자 조작 수용체이다. 엑토도메인은 항원을 인식하는 단일사슬 가변 단편(single-chain variable fragment, scFv)과 힌지 영역으로 구성된다. scFv는 면역글로불린의 중쇄(variable heavy chain)와 경쇄(variable light chain)의 가변영역을 짧고 유연한 펩타이드 링커로 연결한 구조이며, CAR-T 세포의 항원 특이성을 결정한다. 힌지 또는 스페이서 영역은 scFv와 막관통 도메인을 연결하며, 표적 항원에 대한 접근성과 유연성을 제공한다. 대부분의 CAR은 IgG 유래 면역글로불린 유사 도메인을 포함하여 항원과의 효율적인 결합을 가능하게 하도록 설계되어 있다. 엔도도메인은 세포 내 신호전달을 담당하는 부분으로, CD3ζ 활성화 도메인 단독 또는 하나 이상의 공동자극 도메인으로 구성된다. CD3ζ는 T 세포 활성화에 필수적인 신호를 전달하며, CD28, 4-1BB(CD137), ICOS 및 OX40 등의 공동자극 도메인은 세포 증식, 세포독성 및 지속성을 향상시킨다. 이러한 엔도도메인의 구성에 따라 CAR-T 세포치료제는 1세대부터 5세대까지 구분된다. 1세대 CAR-T 세포는 세포외 scFv와 CD3ζ 신호전달 도메인만으로 구성되었다. 그러나 외부 사이토카인에 의존적이고 체내 지속성과 T 세포 활성화가 불충분하여 임상적 효과가 제한적이었다. 이를 극복하기 위해 CD28 또는 4-1BB 공동자극 도메인을 추가한 2세대 CAR가 개발되었으며, 현재 승인된 대부분의 CAR-T 세포치료제가 여기에 속한다. 따라서 2세대 CAR는 세포 증식, 세포독성 및 체내 지속성을 크게 향상시켰다. 3세대 CAR는 CD28과 4-1BB를 비롯한 두 개 이상의 공동자극 도메인을 동시에 포함하여 더욱 강력한 활성화 신호를 제공하도록 설계되었다. 4세대 CAR는 T cells Redirected for Universal Cytokine-mediated Killing(TRUCK)이라고도 하며, 기존 구조에 특정 사이토카인 유전자나 신호전달 조절 단백질을 추가하여 종양미세환경 내에서 면역반응을 증폭시키도록 고안되었다. 또한 케모카인 수용체, 스위치 수용체, 이중특이항체(BiTE), 신호전달 억제제 또는 유도인자를 발현하도록 설계될 수 있다. 5세대 CAR는 추가적인 막 수용체와 세포 내 신호전달 시스템을 통합한 차세대 플랫폼이다. 대표적으로 IL-2 수용체 신호를 결합하여 항원 인식 후 JAK-STAT 경로가 활성화되도록 설계되었다. 이를 통해 CAR-T 세포의 증식과 활성을 유지하고 기억 T세포 형성을 촉진할 뿐 아니라, 주변 면역세포를 활성화하여 보다 광범위한 항종양 면역반응을 유도할 수 있다. CAR-T 세포치료제의 작동 원리는? CAR-T 세포가 체내에 투여되면 혈류를 따라 이동하면서 종양세포 표면에 존재하는 특정 항원을 탐색한다. 일반적인 T 세포는 종양항원 펩타이드가 주조직적합복합체(MHC)에 제시되어야 이를 인식할 수 있다. 반면 CAR-T 세포는 항체 유래 단일사슬 가변영역(scFv)을 이용하여 종양세포 표면의 항원을 직접 인식한다. 따라서 종양세포가 MHC의 발현을 감소시켜 면역계의 감시를 회피하더라도 표적 항원이 존재하는 한 CAR-T 세포는 이를 인식하여 공격할 수 있다. CAR-T 세포가 암세포와 결합하면 CAR가 활성화되면서 세포 내부에서 다양한 신호전달 과정이 시작된다. 먼저 CD3ζ에 존재하는 ITAM(immunoreceptor tyrosine-based activation motif)이 활성화되고, 이어 ZAP-70, LAT, SLP-76 등의 신호전달 단백질이 차례로 활성화된다. 이러한 신호는 여러 경로를 거쳐 NFAT, NF-κB 및 AP-1과 같은 전사인자를 활성화하며, 그 결과 인터루킨-2(IL-2)를 비롯한 다양한 사이토카인의 생성과 T세포의 증식 및 세포독성 기능이 촉진된다. CAR에 포함된 공동자극 도메인(co-stimulatory domain)은 CAR-T 세포의 기능을 더욱 강화한다. CD28 공동자극 도메인은 T세포의 빠른 활성화와 증식을 유도하여 강력한 항암효과를 나타내며, 4-1BB(CD137) 공동자극 도메인은 세포의 생존기간을 연장하고 기억 T세포의 형성을 촉진하여 치료 효과가 오래 지속되도록 한다. 활성화된 CAR-T 세포는 암세포와 면역시냅스(immunological synapse)를 형성한 후 세포독성 과립(cytotoxic granule)을 방출한다. 이 과립에는 perforin과 granzyme이 포함되어 있으며, perforin은 암세포막에 작은 구멍을 만들고 granzyme은 그 틈을 통해 암세포 내부로 들어가 세포자멸사(apoptosis)를 유도한다. 이 과정에서 caspase와 같은 세포사멸 관련 단백질이 활성화되어 암세포는 스스로 죽게 된다. CAR-T 세포는 perforin-granzyme 경로 외에도 Fas ligand(FasL)와 TRAIL을 이용하여 암세포의 세포사멸을 유도할 수 있다. 이러한 경로들은 암세포에 세포사멸 신호를 전달하여 항암효과를 더욱 강화한다. 암세포를 공격하는 동안 CAR-T 세포는 인터페론-γ(IFN-γ), 인터루킨-2(IL-2), 종양괴사인자-α(TNF-α), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor(GM-CSF) 등의 다양한 사이토카인을 분비한다. 이러한 사이토카인은 대식세포, 자연살해세포 등 다른 면역세포를 활성화하여 항종양 면역반응을 더욱 증폭시키며, 종양미세환경을 암세포 제거에 유리한 상태로 변화시킨다. 항원이 지속적으로 존재하면 CAR-T 세포는 반복적인 자극을 받아 클론 증식(clonal expansion)을 통해 수가 증가한다. 또한 일부 CAR-T 세포는 중앙기억 T 세포(central memory T cell) 또는 줄기세포 기억 T 세포(stem cell memory T cell)로 분화하여 장기간 체내에 생존한다. 이들은 동일한 암세포가 다시 나타날 경우 신속하게 활성화되어 재발을 억제하는 데 중요한 역할을 한다. 이와 같이 CAR-T 세포치료제는 암세포를 직접 인식하고, T 세포를 활성화하며, 암세포를 사멸시키고, 주변 면역세포를 동원하여 항암면역을 증폭시키는 일련의 과정을 통해 치료 효과를 나타낸다. 이러한 특성 때문에 CAR-T 세포치료제는 기존 항암제와 달리 살아 있는 면역세포가 지속적으로 암세포를 감시하고 제거하는 새로운 개념의 세포치료제로 평가받고 있다. CAR-T 세포치료제의 제조 및 투여 과정은 어떠한가? CAR-T 세포치료는 우선 환자의 말초혈액으로부터 T세포를 채집하는 것으로 시작된다. 채집된 T 세포는 체외에서 레트로바이러스 또는 렌티바이러스 벡터 등을 이용하여 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 유전적으로 조작된다. 이후 조작된 T 세포는 배양 및 증식 과정을 거쳐 충분한 세포 수를 확보한 후 환자에게 정맥주사 형태로 재주입된다. 투여된 CAR-T 세포는 혈류를 통해 종양 부위로 이동하여 표적 항원을 발현하는 암세포를 탐색하고 선택적으로 제거한다. ① 백혈구성분채집 및 세포 보존(Leukapheresis and cryopreservation) CAR-T 세포치료는 환자의 말초혈액으로부터 백혈구성분채집(leukapheresis)을 통해 T 세포를 포함한 단핵세포를 분리하는 것으로 시작된다. 채집된 세포는 필요에 따라 냉동보존(cryopreservation)되어 제조시설로 운반된다. 이전 항암치료나 장기간의 혈구감소증은 T세포의 수와 기능에 영향을 미칠 수 있으므로, 세포의 품질 및 면역세포 구성에 대한 평가가 중요하다. 또한 재발 또는 불응성 환자의 경우 향후 동종조혈모세포이식(allogeneic stem cell transplantation)의 가능성과 공여자 확보 여부도 함께 고려된다. ② T 세포 활성화 및 유전자 도입(T-cell activation and transduction) 채집된 T 세포는 항-CD3 및 항-CD28 항체가 결합된 비드(bead)를 이용하여 활성화된다. 이러한 활성화 과정은 T 세포 수용체 신호와 공동자극 신호를 동시에 제공함으로써 세포의 증식과 활성화를 유도한다. 이후 CAR 유전자를 T 세포에 도입하게 되는데, 대부분의 상용화된 CAR-T 세포치료제는 렌티바이러스(lentivirus) 또는 아데노연관바이러스(adeno-associated virus)와 같은 바이러스 벡터를 이용한다. ③ 유전자 조작 T 세포의 증식(Modified T-cell expansion) CAR 유전자가 도입된 T 세포는 체외 배양 시스템에서 수일에서 수주 동안 증식된다. 이 과정에서 충분한 수의 CAR-T 세포를 확보하게 되며, 세포의 생존율, 증식 능력 및 CAR 발현 정도가 평가된다. 그러나 자가 CAR-T 세포의 제조에는 상당한 시간이 필요하다는 한계가 있으며, 이를 극복하기 위하여 동종(allogeneic) CAR-T 세포, 범용(universal) CAR-T 세포 및 기성품(off-the-shelf) CAR-T 세포 플랫폼이 활발히 개발되고 있다. ④ 비드 제거(Bead removal) 세포 증식이 완료되면 초기 활성화 과정에서 사용된 항-CD3/항-CD28 비드를 제거하고, 최종 세포제제를 정제한다. 이후 무균성, 세포 수, 생존율, CAR 발현율 등을 포함한 품질관리 시험을 수행하여 환자 투여가 가능한 상태의 최종 제품을 제조한다. ⑤ 림프구 제거 화학요법(Lymphodepleting chemotherapy) CAR-T 세포를 주입하기 전에 환자에게 림프구 제거 화학요법을 시행한다. 일반적으로 플루다라빈(fludarabine)과 시클로포스파미드(cyclophosphamide)가 사용되며, 기존 림프구와 면역억제 세포를 감소시켜 주입된 CAR-T 세포의 체내 생착과 증식을 촉진한다. 또한 IL-7 및 IL-15와 같은 항상성 사이토카인의 농도를 증가시켜 CAR-T 세포의 활성과 지속성을 향상시키는 역할을 한다. ⑥ CAR-T 세포의 재주입 및 항종양 작용 최종 제조된 CAR-T 세포는 정맥주사를 통해 환자에게 투여된다. 체내로 주입된 CAR-T 세포는 혈류를 따라 이동하면서 종양세포 표면에 발현된 표적 항원을 탐색한다. 표적 항원을 인식한 CAR-T 세포는 활성화되어 체내에서 클론 증식(clonal expansion)을 일으키며, 퍼포린(perforin)과 그랜자임(granzyme)을 분비하여 암세포의 세포자멸사(apoptosis)를 유도한다. 동시에 인터페론-γ(interferon-γ), 인터루킨-2(interleukin-2), 종양괴사인자-α(tumor necrosis factor-α) 등의 사이토카인을 분비하여 주변 면역세포를 활성화하고 항종양 면역반응을 증폭시킨다. 일부 CAR-T 세포는 기억 T세포의 특성을 획득하여 장기간 체내에 잔존함으로써 암 재발 시 신속한 면역반응을 유도할 수 있다. CAR-T 세포치료제는 주로 어떤 암에 사용하는가? 현재까지 CAR-T 세포치료제는 주로 혈액암 분야에서 가장 큰 치료 성과를 보여 왔으며, 특히 B 세포 계열 악성종양에서 높은 반응률과 장기 생존 효과가 입증되어 여러 적응증에서 표준 치료 옵션으로 자리 잡고 있다. 대부분의 승인된 CAR-T 세포치료제는 B 세포 표면에 발현되는 CD19 또는 형질세포의 성숙과 관련된 BCMA(B-cell maturation antigen)를 표적으로 한다. 가장 대표적인 적응증은 재발성 또는 불응성 B 세포 급성 림프모구백혈병(B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL)이다. CD19를 표적으로 하는 CAR-T 세포치료제는 기존 항암화학요법이나 조혈모세포이식 후 재발한 환자에서 높은 완전관해율을 나타내며, 소아 및 젊은 성인 환자에서 장기 생존 가능성을 향상시키는 것으로 보고되었다. 또한 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), 원발성 종격동 B 세포 림프종(primary mediastinal B-cell lymphoma), 고등급 B 세포 림프종(high-grade B-cell lymphoma) 및 소포성 림프종(follicular lymphoma)에서도 우수한 치료 효과가 입증되어 주요 적응증으로 확립되었다. 맨틀세포 림프종(Mantle cell lymphoma)과 만성 림프구백혈병(chronic lymphocytic leukemia)에서도 CD19 표적 CAR-T 치료가 적용되고 있으며, 특히 다수의 치료에 실패한 재발·불응성 환자에서 새로운 치료 대안으로 활용되고 있다. 최근에는 다발성 골수종(multiple myeloma) 분야에서 BCMA를 표적으로 하는 CAR-T 세포치료제가 도입되면서 치료 영역이 확대되었다. BCMA 표적 CAR-T 세포는 기존 프로테아좀 억제제, 면역조절제 및 항-CD38 항체 치료에 불응한 환자에서도 높은 객관적 반응률과 깊은 분자학적 관해를 유도하는 것으로 보고되었다. 반면 고형암에서는 CAR-T 세포치료제의 적용이 아직 제한적이다. 이는 혈액암과 달리 종양 미세환경에 의한 면역억제, 종양 항원의 이질성, CAR-T 세포의 종양 조직 침투 부족 및 정상 조직 독성(on-target/off-tumor toxicity) 등의 문제 때문으로 알려져 있다. 현재 교모세포종, 췌장암, 위암, 간세포암, 폐암, 난소암 및 유방암 등을 대상으로 다양한 표적 항원(HER2, EGFRvIII, Claudin 18.2, GPC3, Mesothelin 등)에 대한 CAR-T 치료 연구가 활발히 진행되고 있으며, 이중표적 CAR-T, armored CAR-T 및 CAR-NK 세포와 같은 차세대 세포치료제 개발이 이루어지고 있다. CAR-T 세포치료제의 부작용은 무엇인가? CAR-T 세포치료제는 재발성·불응성 혈액암에서 뛰어난 치료 효과를 나타내지만, 강력한 면역 활성화와 대규모 세포 증식으로 인해 특유의 면역 관련 독성이 발생할 수 있다. 주요 부작용으로는 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome, CRS), 면역효과세포 관련 신경독성 증후군(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), 혈구탐식성 림프조직구증 및 대식세포 활성화 증후군(hemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS), 혈액학적 독성, 감염 및 B세포 무형성(B-cell aplasia) 등이 있으며, 일부 환자에서는 치명적인 합병증이 발생할 수 있다. 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome, CRS) CRS는 CAR-T 세포 치료 후 가장 흔하게 발생하는 독성으로, 활성화된 CAR-T 세포와 면역세포가 대량의 염증성 사이토카인(IL-6, IFN-γ, TNF-α 등)을 분비함으로써 발생한다. 일반적으로 세포 주입 후 수일 내에 나타나며 발열, 오한, 피로, 근육통, 저혈압 및 빈맥 등의 증상이 발생한다. 중증 환자에서는 저산소증, 혈관 누출 증후군, 순환부전, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 신부전 및 다장기부전으로 진행하여 생명을 위협할 수 있다. CRS의 발생률은 CAR-T 종류와 종양 유형에 따라 차이가 있으나, 혈액암 환자에서는 대부분의 환자에서 다양한 정도의 CRS가 발생하는 것으로 보고된다. 치료에는 IL-6 수용체 차단제인 토실리주맙(tocilizumab)과 코르티코스테로이드가 사용된다. 면역효과세포 관련 신경독성 증후군(ICANS) CANS는 CAR-T 세포치료의 대표적인 신경학적 부작용으로, 혈뇌장벽 손상과 중추신경계 내 염증반응 증가와 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 증상은 경도의 두통, 집중력 저하, 언어장애, 손떨림에서부터 혼돈, 실어증, 발작, 의식 저하, 뇌부종 및 혼수상태에 이르기까지 다양하게 나타날 수 있다. 대부분 가역적이지만 일부 중증 환자에서는 치명적인 경과를 보일 수 있다. ICANS는 토실리주맙에 대한 반응이 제한적이며 주로 코르티코스테로이드와 집중적인 신경학적 모니터링을 통해 관리한다. 혈구탐식성 림프조직구증 및 대식세포 활성화 증후군(HLH/MAS) HLH/MAS는 과도한 면역 활성에 의해 발생하는 심한 전신 염증 증후군으로, 지속적인 고열, 혈구감소증, 고페리틴혈증, 간기능 이상, 비장비대 및 다장기부전이 특징이다. CRS와 임상 양상이 중첩되기도 하며, 일부 환자에서는 IL-6 차단 치료에 반응하지 않아 고용량 스테로이드나 에토포사이드 등의 면역억제 치료가 필요할 수 있다. 발생 빈도는 낮지만 치명률이 높아 조기 진단이 중요하다. 혈액학적 독성 CAR-T 세포치료 후 호중구감소증, 빈혈 및 혈소판감소증과 같은 혈액학적 이상이 흔하게 발생한다. 일부 환자에서는 골수기능 회복이 지연되어 수개월 이상 지속되는 장기적인 혈구감소증이 나타날 수 있으며, 이로 인해 출혈 및 감염 위험이 증가한다. 필요에 따라 수혈, 조혈성장인자 및 감염 예방 치료가 시행된다. 감염 CAR-T 세포치료 후 면역 기능 저하와 장기간의 혈구감소증으로 인해 세균, 바이러스 및 진균 감염 위험이 증가한다. 특히 B세포 무형성과 저감마글로불린혈증이 동반될 경우 반복적인 호흡기 감염이나 기회감염이 발생할 수 있다. 따라서 항생제, 항바이러스제 및 항진균제 예방요법과 면역글로불린 정맥주사(IVIG)가 필요할 수 있다. B 세포 무형성(B-cell aplasia) CD19를 표적으로 하는 CAR-T 세포는 악성 B 세포뿐 아니라 정상 B 세포도 함께 제거하므로 B 세포 무형성과 저감마글로불린혈증이 발생할 수 있다. 이는 장기간 지속될 수 있으며, 반복적인 감염 위험 증가와 연관된다. 일부 환자에서는 면역글로불린 보충 치료가 필요하다. 종양용해증후군(Tumor Lysis Syndrome) CAR-T 세포가 종양세포를 급격하게 파괴하면 세포 내 물질이 혈액으로 방출되어 고칼륨혈증, 고인산혈증, 저칼슘혈증 및 요산 증가가 발생할 수 있다. 중증 환자에서는 급성 신부전 및 부정맥이 발생할 수 있으므로 충분한 수액 공급과 요산 강하제 투여가 필요하다. 장기적인 부작용 및 이차 악성종양 최근 장기 추적 연구에서는 일부 환자에서 지속적인 혈구감소증, 만성 저감마글로불린혈증 및 드물게 이차성 혈액암 발생 가능성이 제기되고 있다. 또한 바이러스 벡터를 이용한 유전자 삽입과 관련된 삽입 돌연변이(insertional mutagenesis)의 위험성도 지속적으로 감시되고 있다. 종합 CAR-T 세포치료제의 한계점은 무엇인가? CAR-T 세포치료제는 혈액암 분야에서 획기적인 치료 성과를 보였으나, 항원 회피, 표적 외 독성, 제한적인 종양 침윤, 면역억제성 종양 미세환경 및 중대한 치료 관련 독성과 같은 여러 한계점이 존재한다. 이러한 문제를 해결하기 위해 이중 표적 CAR, armored CAR, 면역관문억제제 병용요법, 종양 침윤 촉진 전략 및 독성 감소를 위한 차세대 CAR 설계가 활발히 개발되고 있으며, 향후 이러한 기술적 진보는 CAR-T 세포치료의 적용 범위를 혈액암에서 다양한 고형암으로 확대하는 데 중요한 역할을 할 것으로 전망된다. 항원 회피(Antigen Escape) CAR-T 세포치료제의 주요 한계 중 하나는 단일 항원을 표적으로 하는 치료 후 종양세포가 표적 항원의 발현을 감소시키거나 완전히 소실함으로써 치료에 대한 내성을 획득하는 항원 회피(antigen escape) 현상이다. CD19를 표적으로 하는 CAR-T 세포치료제는 재발성 또는 불응성 급성 림프모구백혈병(B-ALL) 환자에서 높은 초기 반응률을 보이나, 재발 환자의 상당수에서는 CD19 발현 감소 또는 소실이 관찰된다. 유사하게 BCMA를 표적으로 하는 다발성 골수종 치료에서도 BCMA 발현의 감소가 보고되었으며, 교모세포종에서는 IL13Rα2 표적 CAR-T 치료 후 재발 종양에서 해당 항원의 발현 감소가 확인되었다. 이러한 항원 회피를 극복하기 위해 두 개 이상의 항원을 동시에 인식하는 이중 CAR 또는 tandem CAR 전략이 개발되고 있다. CD19/CD22, CD19/CD20 및 CD19/BCMA 이중 표적 CAR-T 세포는 임상시험에서 유망한 효능을 보였으며, HER2와 IL13Rα2 또는 HER2와 MUC1을 동시에 표적으로 하는 고형암용 tandem CAR 역시 전임상 연구에서 단일 표적 치료보다 우수한 항종양 활성을 나타냈다. 따라서 적절한 표적 항원의 조합을 선택하는 것은 치료 효과를 높이고 재발을 감소시키는 데 중요한 요소로 평가된다. 표적항원 매개 정상조직 독성(On-target, Off-tumor Toxicity) 고형암 표적 항원은 종양세포뿐 아니라 정상 조직에서도 일정 수준 발현되는 경우가 많아, CAR-T 세포가 정상 조직을 공격하는 표적 외 종양 효과가 발생할 수 있다. 이러한 독성을 최소화하기 위해 종양 특이적 번역 후 변형(post-translational modification)을 이용한 표적 발굴이 시도되고 있다. Tn 항원과 sialyl-Tn 항원은 정상 조직에서는 제한적으로 발현되지만 종양에서 과발현되므로 새로운 표적으로 주목받고 있다. 또한 TAG72, B7-H3, MUC1 및 MUC16 등의 종양 관련 항원에 대한 CAR-T 세포 치료제가 개발되고 있으며, 보다 높은 특이성과 안전성을 확보하기 위한 연구가 진행되고 있다. CAR-T 세포의 이동 및 종양 침윤의 제한 고형암에서는 종양미세환경과 치밀한 기질 구조로 인해 CAR-T 세포가 종양 부위로 이동하고 침투하는 과정이 제한된다. 이를 극복하기 위해 종양 부위에 직접 주입하는 국소 투여 전략이 개발되었으며, 교모세포종과 악성 흉막중피종 모델에서 우수한 치료 효과가 확인되었다. 또한 종양에서 분비되는 케모카인에 반응할 수 있도록 CXCR1 또는 CXCR2와 같은 케모카인 수용체를 과발현시킨 CAR-T 세포가 개발되어 종양 내 이동성과 항종양 활성이 향상되었다. 종양 기질을 구성하는 헤파란황산 프로테오글리칸(HSPG)을 분해하는 헤파라나제(heparanase)를 발현시키거나, 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)을 표적으로 하는 CAR-T 세포를 이용하여 종양 기질 장벽을 제거하려는 시도도 이루어지고 있다. 이러한 접근법은 복잡한 고형암과 전이성 암에서 치료 효율을 향상시킬 수 있는 전략으로 평가된다. 면역억제성 종양 미세환경(Immunosuppressive Tumor Microenvironment) 고형암의 종양미세환경에는 골수유래 억제세포(MDSC), 종양 관련 대식세포(TAM), 조절 T 세포(Treg) 등이 존재하여 강한 면역억제 환경을 형성한다. 또한 PD-1, PD-L1 및 CTLA-4와 같은 면역관문 경로는 CAR-T 세포의 증식과 지속성을 감소시키고 T 세포 소진(exhaustion)을 유도한다. 이를 극복하기 위해 CAR-T 세포와 면역관문억제제의 병용요법이 활발히 연구되고 있으며, 소아 B-ALL 및 악성 중피종 환자에서 치료 효과 향상 가능성이 보고되었다. 최근에는 TGF-β에 대한 저항성을 갖는 CAR-T 세포와 IL-12, IL-15 등의 면역자극성 사이토카인을 분비하는 armored CAR-T 세포가 개발되고 있다. 이러한 차세대 CAR-T 세포치료제는 종양미세환경의 억제 신호를 극복하고 T 세포의 생존과 기능을 유지함으로써 치료 효과를 향상시킬 것으로 기대된다. CAR-T 세포치료제의 미래 개발 전망은? 최근 CAR-T 세포치료제 연구는 단순히 혈액암에서의 치료 성과를 유지하는 수준을 넘어 고형암 치료, 범용(off-the-shelf) 세포치료제 개발, 유전자 편집 기술 도입 및 비종양성 질환으로의 적응증 확대를 중심으로 빠르게 발전하고 있다. 첫째, 다중 항원 표적화 전략이 차세대 CAR-T 개발의 핵심 분야로 부상하고 있다. 기존 단일 항원 표적 CAR-T 치료에서는 항원 소실에 의한 재발이 중요한 한계로 지적되었으나, 최근에는 CD19/CD22, CD19/CD20 및 BCMA/CD19와 같이 두 개 이상의 항원을 동시에 인식하는 dual-target 또는 tandem CAR-T 기술이 활발히 개발되고 있다. 이러한 접근법은 항원 회피를 감소시키고 CAR-T 세포의 지속성과 장기 관해율을 향상시키는 것으로 평가되고 있다. 둘째, 고형암으로의 적용 확대가 중요한 연구 분야로 자리 잡고 있다. 최근 발표된 임상 연구에서는 Claudin 18.2, HER2, GPC3, EGFRvIII, Mesothelin 등을 표적으로 하는 CAR-T 세포가 위암, 췌장암, 간암, 폐암 및 교모세포종에서 평가되고 있다. 특히 미국 펜실베이니아대학교와 Kite Pharma가 공동 개발한 EGFR 및 IL13Rα2 이중 표적 CAR-T 세포는 재발성 교모세포종 환자에서 종양 축소 효과를 보여 고형암 CAR-T 치료의 가능성을 제시하였다. 셋째, 종양미세환경의 면역억제를 극복하기 위한 armored CAR-T 세포 개발이 활발히 진행되고 있다. IL-12, IL-15와 같은 사이토카인을 분비하거나 TGF-β 억제 신호에 저항성을 갖도록 유전자 조작한 CAR-T 세포가 개발되고 있으며, 면역관문억제제와의 병용요법 역시 차세대 치료 전략으로 주목받고 있다. 이러한 접근법은 T 세포 탈진을 감소시키고 종양 내 지속성을 향상시키는 것으로 기대된다. 넷째, 자가 CAR-T 세포의 제조 시간과 비용 문제를 해결하기 위하여 동종 및 범용 CAR-T 세포와 in vivo CAR-T 기술이 새로운 패러다임으로 부상하고 있다. 최근에는 바이러스 벡터 또는 지질나노입자(LNP)를 이용하여 체내에서 직접 CAR-T 세포를 생성하는 in vivo CAR-T 플랫폼이 개발되고 있으며, 이는 제조 시간을 단축하고 비용을 감소시켜 접근성을 크게 향상시킬 수 있을 것으로 기대된다. 다섯째, CAR-T 플랫폼은 T 세포를 넘어 CAR-NK 세포, CAR-M, CAR-γδ T 세포 등 선천면역세포 기반 치료제로 확장되고 있다. 특히 CAR-NK 세포는 사이토카인 방출 증후군과 이식편대숙주병 발생 위험이 낮고 범용 생산이 가능하여 차세대 세포치료 플랫폼으로 주목받고 있다. 여섯째, CAR-T 세포치료제의 적응증은 암을 넘어 자가면역질환으로 확대되고 있다. CD19 CAR-T 세포를 이용한 전신홍반루푸스(SLE), 전신경화증 및 기타 난치성 자가면역질환 환자에서 장기간 관해가 보고되었으며, 최근 영국 NHS 연구에서는 중증 루푸스 환자에서 면역계를 재설정하는 효과가 확인되었다. 이러한 결과는 CAR-T 세포치료제가 종양 치료뿐 아니라 면역질환 치료 플랫폼으로 발전할 가능성을 시사한다. 종합하면, 최근 CAR-T 세포치료제 연구의 중심은 다중 항원 표적화, 고형암 적용 확대, 면역억제 미세환경 극복, 범용 세포치료제 개발, in vivo CAR-T 기술 및 자가면역질환으로의 적응증 확대에 있으며, 향후 CAR-T 세포치료제는 개인 맞춤형 혈액암 치료제를 넘어 범용적 세포·유전자 치료 플랫폼으로 발전할 것으로 전망된다. 참고문헌 1. Inés Zugasti et al. “CAR-T cell therapy for cancer: current challenges and futuredirections” Signal Transduction and Targeted Therapy (2025) 10:210. 2. Robert C. Sterner et al. “CAR-T cell therapy: current limitations andpotential strategies” Sterner and Sterner Blood Cancer Journal (2021) 11:69. 3. Jiaqi Lu et al. “The in vivo revolution in CAR-T therapy medicinal products:challenges and regulatory prospects” Signal Transduction and Targeted Therapy (2026) 11:192, 4. Jennifer N. Brudno et al. “Advances in the mechanisms and management of CAR T-cell toxicities” Nat Rev Clin Oncol. 2024 July ; 21(7): 501–521. 5. Joseph W. Fischer et al “CAR-T Cell Therapy: Mechanism, Management, and Mitigation of Inflammatory Toxicities“ Front. Immunol. 2021, 12:693016. 6. Adem Hussein1 et al, “Mechanism, Challenges, and Progresses of Chimeric Antigen Receptors T-cell Cancer Therapy ” J Cell Immunol. 2024;6(1):51-63. 7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등).

이트비스마®(Itvisma®, onasemnogene abeparvovec-brve, 노바티스)는 척수성 근위축증(spinal muscular atrophy, SMA) 치료를 위한 유전자 대체 치료제다. 작년 미국 식품의약국(FDA)으로부터 SMN1(Survival Motor Neuron 1) 유전자 변이가 확인된 2세 이상 소아, 청소년 및 성인 SMA 환자의 치료제로 승인됐다. 척수성 근위축증은 SMN1 유전자의 결실 또는 돌연변이로 인해 발생하는 희귀 유전성 신경근육질환이다. 상염색체 열성으로 유전되며, 척수 전각(anterior horn)에 위치한 운동신경세포가 점진적으로 소실됨에 따라 근력 약화, 근위축 및 운동기능 장애가 발생한다. SMA는 영아기부터 성인기까지 다양한 연령에서 발병할 수 있으며, 적절한 치료가 이루어지지 않을 경우 진행성 장애와 조기 사망의 주요 원인이 될 수 있다. 과거 SMA 치료는 호흡관리, 영양관리, 재활치료 및 정형외과적 처치와 같은 지지요법이 중심이었다. 그러나 최근 질환의 근본 원인을 표적으로 하는 질병수정치료제(disease-modifying therapy)가 개발되면서 치료 패러다임이 크게 변화하였다. 현재 승인된 주요 치료제로는 스핀라자®(Spinraza®, nusinersen), 에브리스디®(Evrysdi®, risdiplam), 졸겐스마®(Zolgensma®, onasemnogene abeparvovec-xioi), 그리고 이트비스마®가 있다. 스핀라자는 antisense oligonucleotide(ASO) 기반 치료제로 SMN2 유전자의 스플라이싱을 조절하여 기능성 SMN 단백질 생성을 증가시키며 척수강 내로 투여된다. 에브리스디는 경구 투여가 가능한 소분자 치료제로, 동일하게 SMN2 스플라이싱을 조절하여 기능성 SMN 단백질 생성을 증가시킨다. 반면 졸겐스마는 AAV9 벡터를 이용하여 정상 SMN1 유전자를 전달하는 유전자 대체 치료제로, 단회 정맥주사를 통해 장기간 치료 효과를 기대할 수 있다. 이트비스마의 승인은 졸겐스마 승인 이후 약 6년 만에 이루어진 후속 유전자 치료제 승인으로, 기존에 주로 영유아 환자에 적용되던 SMN1 유전자 대체 치료의 적용 범위를 연령이 높은 환자군까지 확장하였다는 점에서 의미가 크다. 졸겐스마와 이트비스마는 모두 AAV9 벡터를 이용하여 정상 SMN1 유전자를 전달하는 동일한 유전자 대체 플랫폼을 기반으로 한다. 그러나 졸겐스마가 정맥주사(intravenous, IV) 방식으로 투여되는 반면, 이트비스마는 척수강내(intrathecal) 투여를 통해 중추신경계에 직접 유전자를 전달한다는 차이가 있다. 이러한 투여 경로의 차이로 인해 이트비스마는 체중이 증가한 환자에서도 상대적으로 적은 벡터 용량으로 운동신경세포에 효율적으로 유전자를 전달할 수 있도록 설계되었다. 이트비스마의 미국 FDA 승인은 3상 STEER 연구와 현재 진행 중인 3b상 STRENGTH 연구의 임상 결과를 기반으로 이루어졌다. STEER 연구는 치료 경험이 없는 SMA 환자 126명을 대상으로 실시된 무작위배정, 이중눈가림, 위시술(sham-controlled) 대조 임상시험으로, 환자들은 척수강내 이트비스마 투여군 또는 위시술군에 배정되어 약 52주간 추적 관찰되었다. 연구 결과, 1차 평가변수인 Hammersmith Functional Motor Scale–Expanded(HFMSE) 총점 변화에서 이트비스마 투여군은 위시술군 대비 통계적으로 유의한 개선을 나타냈다. 치료군의 HFMSE 점수는 평균 2.39점 향상된 반면, 위시술군은 0.51점 향상에 그쳤으며, 군 간 차이는 통계적으로 유의하였다(P=0.0074). 사전에 계획된 다중 검정 절차로 인해 2차 평가변수에서는 통계적 유의성이 입증되지 않았으나, 모든 운동기능 평가 지표에서 이트비스마가 위시술군보다 일관되게 우수한 경향을 보였다. 안전성 측면에서도 이트비스마는 전반적으로 양호한 프로파일을 나타냈다. STEER 연구에서 가장 흔하게 보고된 이상반응은 상기도 감염과 발열이었으며, 현재 진행 중인 STRENGTH 연구에서는 비인두염, 발열 및 구토가 가장 흔한 이상반응으로 보고되었다. 대부분의 이상반응은 경증 또는 중등도 수준으로 관리 가능하였으며, 새로운 안전성 문제는 확인되지 않았다. 이러한 결과는 이트비스마가 기존 정맥주사형 유전자 치료의 적용이 어려웠던 고연령 SMA 환자에서도 임상적으로 의미 있는 운동기능 개선 효과를 제공할 수 있음을 시사하며, SMA 치료 영역에서 새로운 치료 선택지를 제시한 것으로 평가된다. 척수성 근위축증(Spinal Muscular Atrophy, SMA)는 무엇인가? 척수성 근위축증(SMA)은 생존운동신경원 1(Survival Motor Neuron 1, SMN1) 유전자의 결손 또는 돌연변이로 인해 발생하는 희귀 유전성 신경근육질환이다. 상염색체 열성으로 유전되며, 치료받지 않을 경우 영아 사망의 가장 흔한 유전적 원인 중 하나로 알려져 있다. 발생률은 출생아 약 10,000명당 1명으로 추정되며, 보인자 빈도는 약 40~60명당 1명 수준으로 보고되고 있다. 질환의 근본적인 원인은 5번 염색체 장완(5q13)에 위치한 SMN1 유전자의 기능 상실이다. 정상적으로 SMN1 유전자는 운동신경세포의 생존과 기능 유지에 필수적인 SMN 단백질을 생성한다. 그러나 SMA 환자에서는 SMN1 유전자의 결손 또는 돌연변이로 인해 충분한 양의 SMN 단백질이 생성되지 못하며, 그 결과 척수 전각(anterior horn)에 위치한 운동신경세포가 점진적으로 퇴행하고 소실된다. 이러한 운동신경세포 손상은 골격근 위축, 전신 근력 약화 및 운동기능 상실로 이어진다. 인체에는 SMN1과 매우 유사한 유전자인 SMN2가 존재한다. SMN2 유전자는 대부분 비기능성 단백질을 생성하지만 일부 기능성 SMN 단백질을 생산할 수 있어 질환의 중증도에 영향을 미친다. 일반적으로 SMN2 복제 수(copy number)가 많을수록 기능성 SMN 단백질 생성량이 증가하여 임상 증상이 경미하게 나타나는 경향이 있다. 따라서 SMN2 copy number는 현재 SMA의 예후 예측과 치료 전략 수립에 중요한 생물학적 지표로 활용되고 있다. 다만 질환의 중증도는 SMN2 copy number뿐 아니라 다양한 유전적 및 후성유전학적 조절인자의 영향을 받기 때문에 절대적인 상관관계를 보이지는 않는다. 임상적으로 SMA는 전통적으로 증상 발현 연령, 최대 운동기능 달성 수준 및 질환 중증도에 따라 0형에서 4형까지 분류된다. 0형은 태아기부터 증상이 나타나는 가장 중증의 형태로 출생 직후 심한 근력 저하와 호흡부전을 보이며, 치료하지 않을 경우 조기 사망에 이른다. 1형은 전체 SMA 환자의 약 50~80%를 차지하는 가장 흔한 유형으로 생후 6개월 이전에 발병하며, 독립적으로 앉을 수 없고 치료받지 않을 경우 대부분 2세 이전에 사망한다. 2형은 생후 7~18개월 사이에 발병하며 독립적으로 앉을 수는 있으나 보행은 불가능한 경우가 많다. 3형은 생후 18개월 이후 발병하며 대부분 보행이 가능하지만 질환이 진행함에 따라 보행 능력을 상실할 수 있다. 4형은 성인기에 발병하는 가장 경증의 형태로 비교적 완만한 근력 약화를 특징으로 하며 기대수명은 일반적으로 정상 범위에 가깝다. SMA의 대표적인 임상 증상은 대칭성 근력 약화와 근위축이다. 특히 하지보다 어깨와 골반 주위의 근위부 근육이 먼저 침범되는 경우가 많다. 영아형 환자에서는 목 가누기 지연, 뒤집기 실패, 독립적인 앉기 불가 등이 주요 증상으로 나타난다. 질환이 진행하면 호흡근과 연하근이 침범되어 반복적인 폐렴, 호흡부전, 영양장애 및 연하장애가 발생할 수 있다. 또한 척추측만증(scoliosis), 관절 구축(contracture), 골밀도 감소와 같은 근골격계 합병증이 흔히 동반되며, 특히 독립적으로 앉지 못하는 중증 환자에서 척추측만증의 발생 빈도가 높다. 반면 인지기능과 감각기능은 대부분 정상적으로 유지되는 것이 특징이다. 최근에는 스핀라자(nusinersen), 에브리스디(risdiplam), 졸겐스마(onasemnogene abeparvovec), 이트비스마(onasemnogene abeparvovec-brve)와 같은 질병수정치료제(disease-modifying therapies)의 등장으로 SMA의 자연경과가 크게 변화하였다. 이에 따라 과거의 단순한 0~4형 분류보다는 SMN2 copy number, 증상 발생 여부, 치료 시작 시점, 현재 운동기능 상태 및 치료 반응 등을 종합적으로 고려하는 새로운 분류 체계의 중요성이 증가하고 있다. 특히 신생아 선별검사를 통한 조기 진단과 증상 발생 이전의 치료 개입은 운동신경세포의 비가역적 소실을 예방할 수 있어 현재 SMA 치료 전략의 핵심으로 평가되고 있다. 척수성 근위축증(SMA)의 진료지침은 척수성 근위축증(SMA)의 최신 진료지침은 Neurology Clinical Practice에 게재된 「Spinal Muscular Atrophy Update in Best Practices Recommendations for Treatment Considerations」(2025)와 기존의 Cure SMA 다학제 진료지침을 기반으로 한다. 진료지침은 SMA를 조기 치료가 필요한 신경근육계 응급질환(neuromuscular emergency)으로 규정하고 있으며, 운동신경세포의 비가역적 소실이 발생하기 전에 가능한 한 빨리 치료를 시작할 것을 권고한다. 특히 신생아 선별검사를 통한 조기 진단과 증상 발현 이전의 치료가 가장 중요한 치료 원칙으로 제시되고 있다. 현재 사용되는 주요 질병수정치료제는 nusinersen, risdiplam, onasemnogene abeparvovec 및 onasemnogene abeparvovec-brve이며, 모두 SMN 단백질 발현을 증가시키는 것을 목표로 한다. 다만 현재까지 특정 치료제가 모든 환자군에서 절대적으로 우월하다는 근거는 없으며, 환자의 연령, SMN2 copy number, 기능 상태, 투여 경로, 동반질환 및 치료 접근성을 고려한 개별화 치료가 권고된다. 치료 효과 평가는 운동기능뿐 아니라 호흡기능, 연하기능, 영양 상태, 일상생활 수행능력 및 삶의 질을 포함하여 종합적으로 이루어져야 한다. 또한 운동기능의 뚜렷한 향상이 없더라도 질병 진행 억제와 기능 유지 자체가 중요한 치료 효과로 간주된다. 최근 진료지침은 전통적인 1~4형 분류보다 SMN2 copy number, 증상 발생 여부, 치료 시작 시점 및 현재 기능 상태를 더욱 중요하게 평가하고 있다. 궁극적인 치료 목표는 단순한 생존 연장이 아니라 조기 치료를 통해 정상에 가까운 운동발달을 유도하고 장기적으로 기능과 독립성을 유지하는 데 있다. 척수성 근위축증의 질병수정치료제(disease-modifying therapy, DMT)는 무엇인가? 2016년 이후 SMN 단백질 수치를 증가시키는 다양한 치료 기전을 가진 질병수정치료제(DMT)가 도입되면서 척수성 근위축증(SMA)의 치료 패러다임은 근본적으로 변화하였다. 현재 승인된 주요 치료제로는 스핀라자®(nusinersen), 에브리스디®(risdiplam), 졸겐스마®(onasemnogene abeparvovec), 이트비스마®(onasemnogene abeparvovec-brve)가 있다. DMT 치료를 받은 환자들은 치료받지 않은 환자들에 비해 생존율과 삶의 질이 향상되고, 운동발달 이정표 달성률이 증가하며, 의료자원 의존도가 감소하고 질병 진행 속도가 지연되는 것으로 보고되고 있다. 다만 척추측만증 발생, 보행능력 상실과 같은 장기적인 주요 임상결과에 대한 영향은 아직 충분히 규명되지 않았으며, 장기 추적 연구의 중요성이 지속적으로 강조되고 있다. 스핀라자®(누시너센) 스핀라자(nusinersen)는 phosphorothioate(PS) 올리고뉴클레오티드 계열의 antisense oligonucleotide(ASO)이다. ASO는 혈뇌장벽을 통과하지 못하기 때문에 치료 효과를 위해 척수강내(intrathecal) 투여가 필요하다. 진행성 척추측만증이나 척추유합술을 시행받은 환자에서는 영상유도하 경추공 접근법 또는 약물 저장소(reservoir)를 이용한 투여가 시행될 수 있다. 스핀라자의 반감기는 약 5개월로 비교적 길며, 초기 2개월 동안 4회의 부하용량(loading dose)을 투여한 후 4개월마다 유지용량(maintenance dose)을 반복 투여한다. 용량은 연령이나 체중과 관계없이 동일하게 적용된다. 스핀라자는 SMN2 유전자의 전령 RNA(mRNA) 스플라이싱을 조절하여 기능성 SMN 단백질 생성을 증가시키는 기전으로 작용한다. SMN2 유전자는 SMN1 유전자와 매우 유사하지만 엑손 7이 대부분 제외되어 기능이 불완전한 SMNΔ7 단백질을 생성한다. 스핀라자는 SMN2 전구체 mRNA의 스플라이싱 억제 부위에 결합하여 엑손 7 포함을 증가시키고, 이를 통해 완전 길이(full-length)의 기능성 SMN 단백질 생성을 증가시킨다. 결과적으로 운동신경세포의 생존과 기능 유지에 기여하여 SMA의 진행을 억제한다. 졸겐스마®(오나셈노젠 아베파르보벡) 졸겐스마(onasemnogene abeparvovec)는 SMA 치료를 위해 개발된 유전자 대체 치료제(gene replacement therapy)이다. 자가상보형(self-complementary) 아데노연관바이러스 9형(AAV9) 벡터를 이용하여 정상 인간 SMN1 유전자를 전달하며, 전달된 유전자는 CMV enhancer와 chicken β-actin promoter에 의해 조절되어 지속적인 SMN 단백질 발현을 유도한다. AAV9 벡터는 혈뇌장벽을 통과할 수 있어 운동신경세포를 포함한 중추신경계 조직에 도달할 수 있으며, 현재까지 사람에서 질병을 유발하는 병원성 바이러스로 알려져 있지 않아 유전자 전달체로 널리 활용되고 있다. 동물실험과 임상연구에서 운동기능 개선, 생존율 향상 및 인공호흡기 의존 감소 효과가 입증되었으며, 단 1회의 정맥주사(intravenous, IV)만으로 장기간 효과를 기대할 수 있다는 점에서 SMA 치료 패러다임을 변화시킨 대표적인 유전자 치료제로 평가된다. 졸겐스마는 렌티바이러스 또는 레트로바이러스 기반 유전자 치료제와 달리 전달된 유전자가 숙주 게놈에 삽입되지 않고 주로 세포핵 내에서 에피솜(episome) 형태로 존재한다. 따라서 삽입 돌연변이에 따른 발암 위험이 상대적으로 낮은 것으로 평가된다. 치료 전에는 AAV9 중화항체 검사와 간기능 검사(AST, ALT, bilirubin), 신기능 검사, 전혈구검사(CBC), troponin-I 검사를 시행해야 하며, 치료 후에는 간독성, 혈소판 감소증, 심근 손상 등을 모니터링해야 한다. 면역반응에 의한 간손상을 예방하기 위해 일반적으로 예방적 코르티코스테로이드 치료를 병행한다. 에브리스디®(리스디플람) 에브리스디(risdiplam)는 SMA 치료를 위해 승인된 최초의 경구용 약물이다. 화학적으로는 피리다진(pyridazine) 유도체 계열의 소분자(small molecule) 약물이며, SMN2 유전자의 전구체 mRNA(pre-mRNA) 스플라이싱을 조절하여 기능성 SMN 단백질 생성을 증가시킨다. 에브리스디는 SMN2 전구체 mRNA에서 엑손 7의 포함을 증가시켜 완전 길이(full-length) SMN mRNA 생성량을 높이며, 결과적으로 기능성 SMN 단백질 발현을 증가시킨다. 이를 통해 운동신경세포의 생존과 기능 유지에 기여한다. 에브리스디는 1일 1회 경구 투여하며, 연령과 체중에 따라 용량이 결정된다. 체중 20kg 이상인 환자에서는 최대 5mg까지 투여할 수 있으며, 경구 복용이 어려운 경우 비위관 또는 위루관을 통해서도 투여 가능하다. 약동학적으로 에브리스디는 전신에 널리 분포하여 중추신경계뿐 아니라 근육, 심장, 간 등 말초 조직에서도 SMN 단백질 발현을 증가시킬 수 있다. 일반적으로 투여 후 7~14일 내에 정상상태(steady state)에 도달한다. 반복적인 척수강내 주사가 필요한 스핀라자와 달리 가정에서 복용이 가능하며, AAV9 항체 상태와 무관하게 사용할 수 있다는 점이 장점으로 평가된다. Onasemnogene Abeparvovec 유전자 전달 플랫폼은 무엇인가? Onasemnogene abeparvovec-brve는 척수성 근위축증(SMA)의 근본 원인인 SMN1 유전자 결함을 보완하기 위해 개발된 AAV9 기반 유전자 대체 치료제이다. 본 제제는 비복제성 재조합 아데노연관바이러스 9형(adeno-associated virus serotype 9, AAV9)을 운반체로 사용하여 정상 인간 SMN1 유전자를 운동신경세포에 전달한다. 전달된 유전자는 세포핵 내에서 주로 에피좀(episome) 형태로 존재하며 숙주 유전체에 통합되지 않은 상태로 유지된다. 따라서 삽입 돌연변이의 위험을 최소화하면서 장기간 안정적인 SMN 단백질 발현을 유도할 수 있다. AAV9는 혈뇌장벽(blood-brain barrier)을 통과할 수 있는 특성을 가지고 있어 중추신경계 조직에 효율적으로 도달할 수 있다. 특히 운동신경세포에 대한 높은 전달 효율을 나타내며, 이러한 특성은 SMA와 같은 운동신경세포 질환의 유전자 치료에 적합한 플랫폼으로 평가된다. ITVISMA에 포함된 SMN1 유전자는 cytomegalovirus-enhanced chicken β-actin(CAG) 프로모터에 의해 조절되며, 이를 통해 지속적이고 안정적인 SMN 단백질 발현이 가능하다. AAV9 벡터의 세포 내 전달 과정은 Figure 1에 제시하였다. (A) Attachment and Entry (부착 및 진입) 유전자 전달의 첫 단계는 바이러스가 표적 세포를 인식하고 세포 표면에 부착하는 과정이다. 바이러스 캡시드는 세포막에 존재하는 당단백질(glycan receptor) 또는 단백질 수용체와 결합하며, 일부 바이러스는 하나 이상의 수용체를 순차적으로 이용한다. 이러한 수용체 결합은 단순한 부착 이상의 의미를 가지며, 세포 내 유입을 유도하는 신호전달 과정을 활성화한다. 따라서 수용체의 종류와 발현 정도는 바이러스의 조직 선택성(tropism)과 유전자 전달 효율을 결정하는 중요한 요인이다. (B) Internalization (세포 내 유입) 세포 표면에 결합한 바이러스는 다양한 엔도사이토시스 경로를 통해 세포 내부로 이동한다. 대표적인 경로로는 clathrin-mediated endocytosis, caveolin-mediated endocytosis, CLIC/GEEC 경로 및 macropinocytosis가 있다. 이 과정에서 세포막은 함입(invagination)되어 소포(vesicle)를 형성하고 바이러스를 세포 내부로 운반한다. 유입 경로에 따라 이후 세포 내 이동 경로와 감염 효율이 달라질 수 있으며, 특정 AAV 혈청형은 특정 엔도사이토시스 경로를 선호하는 것으로 알려져 있다. (C) Sorting Steps in TGN and Endosomes (엔도좀 및 TGN 분류 과정) 세포 내로 들어온 바이러스는 초기 엔도좀(early endosome)에 도달한 후 다양한 세포 내 수송 경로를 따라 이동한다. 초기 엔도좀은 세포 내 물질의 분류(sorter) 역할을 수행하며, 일부 바이러스는 골지체(Golgi apparatus) 및 trans-Golgi network(TGN)를 경유하기도 한다. 엔도좀은 시간이 경과함에 따라 후기 엔도좀(late endosome)으로 성숙하며 내부 pH가 점차 낮아진다. 이러한 산성 환경은 바이러스 캡시드의 구조 변화를 유도하여 이후 엔도좀 탈출에 필요한 준비 단계를 제공한다. 그러나 적절한 시기에 엔도좀을 벗어나지 못하면 리소좀으로 이동하여 분해될 수 있다. (D) Cytoplasmic Escape and Nuclear Entry (세포질 탈출 및 핵 진입) 바이러스가 치료 유전자를 전달하기 위해서는 엔도좀 막을 뚫고 세포질로 탈출해야 한다. 이를 엔도좀 탈출(endosomal escape)이라 하며 유전자 전달 효율을 결정하는 가장 중요한 단계 중 하나이다. 세포질로 방출된 바이러스는 세포골격을 따라 핵 방향으로 이동한다. 이 과정에서 일부 캡시드는 프로테아좀(proteasome)에 의해 분해되며, 살아남은 입자만이 핵 주위(perinuclear region)에 축적된다. 이후 바이러스는 핵공복합체(nuclear pore complex)를 통과하여 핵 내부로 진입한다. (E) Genome Release and Transgene Expression (유전체 방출 및 치료유전자 발현) 핵 내부로 들어간 바이러스는 탈외피화(uncoating)를 통해 캡시드를 벗겨내고 내부의 유전물질을 방출한다. AAV의 경우 단일가닥 DNA가 이중가닥 DNA 형태로 전환된 후 전사가 가능해진다. 이어서 숙주 세포의 RNA 중합효소가 DNA를 주형으로 mRNA를 생성하며, 생성된 mRNA는 세포질로 이동하여 리보솜에서 번역된다. 최종적으로 치료 단백질이 생성되어 질병의 원인이 되는 단백질 결핍 또는 기능 이상을 교정하게 된다. 졸겐스마와 이트비스마의 경우 SMN1 유전자가 발현되어 SMN 단백질을 생성함으로써 척수성 근위축증의 근본 원인을 치료한다. 따라서 A(세포에 붙기) → B(세포 안으로 들어가기) → C(엔도좀·골지체 이동) → D(엔도좀 탈출 후 핵 진입) → E(유전자 방출 및 치료 단백질 생성) 의 순서로 유전자치료가 이루어진다. 이는 AAV 기반 유전자치료제인 졸겐스마(onasemnogene abeparvovec)와 이트비스마(onasemnogene abeparvovec-brve)의 기본 작동 원리와 동일하다. 이트비스마(오나셈노젠 아베파르보벡-brve)는 어떤 약제인가? 이트비스마(onasemnogene abeparvovec-brve)는 2025년 미국 FDA에서 승인된 척수강내(intrathecal) 유전자 대체 치료제이다. 졸겐스마와 동일한 AAV9-SMN1 플랫폼을 기반으로 개발되었으나, 정맥주사 대신 척수강내 투여를 통해 정상 SMN1 유전자를 뇌척수액으로 직접 전달하도록 설계되었다. 졸겐스마는 체중 증가에 따라 투여해야 하는 벡터 용량이 증가하는 한계가 있는 반면, 이트비스마는 척수강내 투여를 통해 보다 적은 벡터 용량으로 운동신경세포에 효율적으로 유전자를 전달할 수 있다. 이러한 특성으로 인해 2세 이상의 소아, 청소년 및 성인 SMA 환자까지 적용 범위를 확대할 수 있었다. 이트비스마의 임상적 유효성과 안전성은 STEER 연구로 알려진 제3상 무작위배정, 이중눈가림, 위시술(sham-controlled) 대조 임상시험에서 평가되었다. 본 연구는 기존 정맥주사형 졸겐스마가 영유아 환자에서 우수한 치료효과를 입증하였음에도 불구하고 체중 증가에 따라 투여해야 하는 벡터 용량이 크게 증가하여 고연령 환자에서 적용이 제한된다는 점에 착안하여 수행되었다. 연구진은 동일한 SMN1 유전자 대체 전략을 척수강내 투여로 전환함으로써 운동신경세포에 보다 효율적으로 유전자를 전달하고, 고연령 SMA 환자에서도 임상적 효과를 확보할 수 있는지를 평가하고자 하였다. 연구에는 이전에 질병수정치료를 받은 경험이 없는 2세 이상 18세 미만의 SMA 환자가 등록되었으며, 대부분 독립적으로 앉을 수 있으나 독립 보행은 불가능한 SMA type 2 환자였다. 환자들은 무작위배정을 통해 이트비스마 척수강내 투여군 또는 위시술군에 배정되었으며, 단회 투여 후 약 52주 동안 추적관찰이 이루어졌다. 1차 평가변수는 Hammersmith Functional Motor Scale–Expanded(HFMSE) 점수의 변화량이었다. HFMSE는 SMA 환자의 운동기능을 평가하는 대표적인 척도로 총점이 높을수록 운동기능이 우수함을 의미한다. 연구 결과 ITVISMA 투여군은 위시술군에 비해 HFMSE 점수 개선 폭이 유의하게 큰 것으로 나타났으며, 치료 후 52주 시점에서 의미 있는 운동기능 향상이 확인되었다. 이러한 결과는 척수강내 유전자 전달을 통해 운동신경세포에서 SMN 단백질 발현을 증가시킴으로써 신경세포 기능 유지와 운동기능 개선이 가능함을 시사한다. 2차 평가변수 분석에서도 치료군은 상지 기능과 일상생활 관련 운동기능 평가를 포함한 여러 지표에서 위시술군보다 우수한 결과를 보였다. 다만 연구 대상이 이미 상당한 수준의 운동신경세포 소실을 경험한 고연령 환자였다는 점을 고려할 때, 영유아에서 관찰되는 새로운 운동발달 획득보다는 기존 기능의 유지와 점진적인 개선이라는 임상적 의미가 더욱 중요하다고 평가되었다. 안전성 측면에서는 척수강내 투여와 관련된 두통, 발열, 요추천자 후 증상 등이 보고되었으나 대부분 경증 또는 중등도 수준으로 관리 가능하였다. 또한 간효소 상승 등 AAV 기반 유전자치료제에서 알려진 이상반응이 관찰되었으나 새로운 안전성 문제는 확인되지 않았다. 전반적인 안전성 프로파일은 기존 onasemnogene abeparvovec의 임상 경험과 유사한 수준으로 평가되었다. 연구진은 본 연구를 통해 척수강내 onasemnogene abeparvovec이 고연령 SMA 환자에서도 임상적으로 의미 있는 치료효과를 제공할 수 있으며, 체중 증가로 인해 정맥주사형 졸겐스마 적용이 어려운 환자군에서 중요한 치료 대안이 될 수 있다고 결론지었다. 그러나 SMA에서는 운동신경세포가 비가역적으로 소실되기 전에 치료를 시작하는 것이 가장 중요하며, 조기 진단과 조기 치료가 여전히 최선의 치료 전략이라는 점도 함께 강조하였다. STEER 연구는 척수강내 onasemnogene abeparvovec의 임상적 유용성을 입증한 최초의 대규모 제3상 연구로 평가되며, 이후 허가된 이트비스마의 임상적·규제적 근거를 제공한 핵심 연구로 자리매김하고 있다. 이트비스마의 약리 기전은? 이트비스마는 AAV9 캡시드를 이용하여 인간 생존운동신경원 1(survival motor neuron 1, SMN1) 유전자의 기능적 사본을 전달하는 비복제성(non-replicating) 재조합 아데노연관바이러스(adeno-associated virus, AAV) 기반 유전자 치료제이다. 투여된 벡터는 운동신경세포를 포함한 표적 세포에 도달한 후 세포 내로 유입되며, 전달된 SMN1 전이유전자(transgene)는 세포핵 내에서 주로 에피좀(episomal DNA)의 형태로 존재한다. 이는 숙주 게놈에 통합되지 않고 독립적으로 유지되면서 장기간 유전자 발현을 가능하게 하는 특징을 가진다. 전이유전자의 발현은 cytomegalovirus-enhanced chicken β-actin hybrid(CAG) 프로모터에 의해 조절되며, 이를 통해 지속적이고 안정적인 SMN 단백질 발현이 유도된다. 척수성 근위축증(SMN1 유전자의 양대립유전자(bi-allelic) 돌연변이 또는 결실로 인해 기능성 SMN 단백질의 생성이 현저히 감소함으로써 발생하는 신경근육계 유전질환이다. SMN 단백질은 운동신경세포의 생존과 정상적인 기능 유지에 필수적인 역할을 수행하며, 이 단백질의 결핍은 척수 전각(anterior horn)에 위치한 운동신경세포의 점진적인 퇴행과 소실을 초래한다. 그 결과 근력 저하, 근위축, 호흡기능 저하 및 운동기능 상실이 나타나며, 중증 환자의 경우 생존에도 영향을 미칠 수 있다. 이트비스마는 결함이 있는 내인성 SMN1 유전자를 직접 교정하는 것이 아니라 정상적인 SMN1 유전자의 기능적 사본을 운동신경세포에 제공함으로써 SMN 단백질의 대체 공급원을 마련하는 유전자 대체(gene replacement) 전략을 적용한다. 이를 통해 형질도입된 운동신경세포에서 충분한 수준의 SMN 단백질이 지속적으로 생성될 것으로 기대되며, 결과적으로 운동신경세포의 생존을 촉진하고 신경근 접합부 기능을 유지하여 질환의 진행을 억제할 수 있다. 따라서 이트비스마는 SMA의 증상을 일시적으로 완화하는 대증요법이 아니라, 질환의 근본 원인인 SMN 단백질 결핍을 보완하는 원인 기반(cause-targeted) 유전자 치료제로 평가된다. 졸겐스마와 이트비스마는 어떤 차이가 있는가? 졸겐스마와 이트비스마는 모두 노바티스가 개발한 SMN1 유전자 대체(gene replacement) 치료제로서 동일한 유전자치료 플랫폼인 onasemnogene abeparvovec을 기반으로 한다. 두 제품 모두 아데노연관바이러스 9형(AAV9)을 전달체(vector)로 사용하여 정상 SMN1 유전자를 운동신경세포에 전달함으로써 척수성 근위축증(SMA)의 근본적인 원인을 치료하는 것을 목표로 한다. 따라서 치료 유전자, 벡터 플랫폼 및 기본 작용기전 측면에서는 본질적으로 동일한 치료제에 해당한다. 그러나 졸겐스마는 영유아 환자를 대상으로 정맥주사(intravenous infusion) 방식으로 개발된 반면, 이트비스마는 2세 이상 소아 및 성인 환자를 대상으로 척수강내(intrathecal) 투여를 목적으로 개발되었다는 점에서 차이가 있다. 졸겐스마는 전신 순환계를 통해 AAV9 벡터가 운동신경세포에 도달하도록 설계되었으며, 체중 kg당 약 1.1×10^14 vector genomes(vg)를 투여한다. 따라서 체중이 증가할수록 투여해야 하는 총 바이러스 입자 수가 기하급수적으로 증가하게 된다. 이러한 특성 때문에 고연령 환자에서는 제조상의 부담이 증가할 뿐 아니라 간독성, 혈소판 감소증, 혈전성 미세혈관병증(thrombotic microangiopathy) 및 면역반응 위험이 상대적으로 커질 수 있다. 이트비스마는 이러한 한계를 극복하기 위해 개발된 후속 제형이다. 척수강내 직접 투여 방식을 이용함으로써 치료 유전자를 운동신경세포가 위치한 중추신경계에 보다 효율적으로 전달할 수 있으며, 정맥투여에 비해 필요한 총 벡터량을 크게 감소시킬 수 있다. 따라서 체중이 증가한 소아 및 성인 SMA 환자에서도 현실적으로 유전자치료를 시행할 수 있는 기반을 마련하였다. 특히 척수강내 투여는 전신 노출을 감소시키면서도 척수 운동신경세포에 대한 유전자 전달 효율을 높일 수 있다는 점에서 기존 정맥주사 방식과 차별화된다. 성분명 측면에서 졸겐스마는 onasemnogene abeparvovec-xioi, 이트비스마는 onasemnogene abeparvovec-brve로 표기되지만, 여기서 xioi와 brve는 미국 FDA가 제품 식별을 위해 부여한 무의미한 4글자 접미사(suffix)에 불과하다. 실제 활성성분은 모두 onasemnogene abeparvovec이며 치료 유전자(SMN1), AAV9 캡시드, 제조 플랫폼 및 작용기전은 동일하다. FDA 역시 이트비스마를 허가하면서 졸겐스마와 동일한 활성성분(the same active ingredient)을 포함한 제품으로 설명하였다. 임상적으로 졸겐스마는 조기 진단된 영유아 SMA 환자에서 가능한 한 빨리 정상 SMN1 유전자를 공급하여 운동신경세포의 비가역적 소실을 예방하는 데 초점을 맞추고 있다. 반면 이트비스마는 기존 졸겐스마의 유전자치료 개념을 유지하면서 적용 대상을 고연령 환자까지 확대하기 위해 개발된 제품으로 볼 수 있다. 따라서 두 제품은 서로 경쟁하는 별개의 유전자치료제가 아니라 동일한 onasemnogene abeparvovec 플랫폼을 기반으로 투여경로와 적용 환자군을 확장한 연속선상에 있는 치료제로 이해하는 것이 적절하다. 규제과학적 관점에서도 이트비스마는 새로운 기전의 유전자치료제라기보다는 기존 졸겐스마 플랫폼의 적응증 확대 및 척수강내 제형 개발 사례로 평가된다. 이트비스마(ITVISMA)의 허가 임상은 어떻게 진행되었나? ITVISMA의 유효성은 무작위배정(randomized), 이중눈가림(double-blind), 위시술(sham-controlled) 대조 임상시험인 Study 1에서 평가되었다. 본 연구에는 척수성 근위축증(SMA) 환자 중 이전에 SMA 치료를 받은 경험이 없는 치료 미경험(treatment-naive) 환자가 등록되었으며, 스스로 앉을 수는 있으나 독립 보행은 한 번도 달성하지 못한 환자들이 대상이 되었다. 또한 기저 혈청 항-AAV9 항체 역가가 1:50을 초과하는 환자는 연구에서 제외되었다. 총 136명의 환자가 3:2 비율로 무작위 배정되어 ITVISMA 1.2×10¹⁴ vector genomes(vg)을 단회 요추천자 기반 척수강내(intrathecal) 주사로 투여받거나 위시술(sham procedure)을 받았다. 무작위 배정은 연령과 스크리닝 시점의 Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded(HFMSE) 점수를 기준으로 층화(stratification)하여 시행되었다. 이 중 총 126명의 환자가 실제 배정된 치료를 받았으며 유효성 분석에 포함되었다. 연구 대상자의 평균 연령은 6세(범위 2~17세)였으며, 남성은 62명(49%)이었다. 유전학적 특성으로는 122명(97%)이 SMN1 유전자의 양대립유전자 결실(0 copy)을 가지고 있었고, 4명(3%)은 SMN1 유전자 1개 사본을 보유하고 있었다. 환자들이 연구 등록 이전에 달성했던 최고 운동기능은 지지 없이 앉기가 66명(52%), 도움을 받아 서기가 33명(26%), 도움을 받아 걷기가 24명(19%), 독립적으로 서기가 3명(2%)이었다. 연구 시작 시점의 평균 HFMSE 총점은 ITVISMA 투여군에서 17.97점(범위 1.0~41.0), 위시술군에서 18.17점(범위 2.0~42.5)으로 두 군 간 유사하였다. 1차 평가변수(primary endpoint)는 기저치 대비 HFMSE 총점의 변화량으로 정의되었으며, 추적관찰 종료 시점인 48주와 52주 평가 결과의 평균값을 사용하여 ITVISMA군과 위시술군을 비교하였다. HFMSE는 보행 능력이 제한된 SMA 환자의 운동기능을 평가하기 위해 개발된 척도로, 앉기부터 계단 오르기까지 다양한 운동기능을 평가하는 총 33개 항목으로 구성되어 있다. 각 항목은 0점에서 2점까지 채점되며 총점은 최대 66점이다. 점수가 높을수록 운동기능이 우수함을 의미한다. Study 1의 유효성 결과는 표 4(Table 4)에 요약되어 있으며, ITVISMA 치료군에서 위시술군 대비 HFMSE 점수의 유의한 개선 여부를 평가하였다. 졸겐스마와 이트비스마의 해외 약가 현황 및 국내 약가 예측은? 졸겐스마와 이트비스마는 모두 SMN1 유전자 결손에 대한 유전자 대체 치료제로서 동일한 기본 플랫폼(onasemnogene abeparvovec)을 사용하지만, 적용 대상과 투여 경로가 다르다. 졸겐스마는 2세 미만 척수성 근위축증(SMA) 환자를 대상으로 정맥주사(IV) 방식으로 투여되며, 이트비스마는 2세 이상 소아 및 성인 SMA 환자를 대상으로 척수강내(Intrathecal) 투여하도록 개발되었다. 미국에서 졸겐스마는 출시 당시 약 250만 달러(약 34억 원)의 가격으로 책정되어 세계에서 가장 비싼 의약품 중 하나로 주목받았다. 이후 미국 유전자치료제 시장에서 초고가 치료제의 대표 사례로 인용되고 있으며, 각국 보건당국은 위험분담제(Risk Sharing Agreement) 및 성과기반 지불제도를 통해 실제 지불 비용을 조정하고 있다. 2025년 FDA 승인을 받은 이트비스마의 미국 도매취득가격(WAC)은 259만 달러(약 35억 원)로 발표되었다. 이는 졸겐스마보다 다소 높은 수준으로, 기존 정맥주사 졸겐스마 적용이 어려웠던 고연령 SMA 환자군까지 치료 범위를 확대했다는 점이 가격 산정에 반영된 것으로 해석된다. 유럽에서도 졸겐스마는 초고가 유전자치료제로 평가된다. 영국에서는 표시가격이 약 179만 파운드(약 33억 원) 수준으로 알려져 있으나, 실제로는 영국 국가보건서비스(NHS)와 제조사 간 비공개 가격협상이 이루어져 급여가 적용되고 있다. 독일, 프랑스, 이탈리아 등 주요 유럽 국가 역시 성과기반 위험분담계약 또는 분할지불방식을 활용하여 환자 접근성을 확보하고 있다. 국내에서는 졸겐스마가 2022년 건강보험 급여권에 진입하였으며, 건강보험 상한금액은 약 19억 8천만 원 수준으로 결정되었다. 이는 미국 표시가격의 약 55~60% 수준에 해당한다. 우리나라의 경우 경제성평가, 약제급여평가위원회 심의, 국민건강보험공단 약가협상 및 위험분담제 적용을 통해 최종 약가가 결정되므로 해외 표시가격이 그대로 반영되는 경우는 드물다. 이트비스마가 향후 국내 허가 및 급여를 신청할 경우 약가 산정 시 고려될 주요 요소는 다음과 같다. 첫째, 졸겐스마와 동일한 유전자 치료 플랫폼을 사용한다는 점이다. 둘째, 기존 졸겐스마가 치료하지 못했던 2세 이상 및 성인 SMA 환자를 대상으로 한다는 점이다. 셋째, 반복 투여가 필요한 기존 치료제인 스핀라자와 에브리스디의 장기 치료비를 절감할 수 있다는 점이다. 넷째, 국내 건강보험 재정 영향과 위험분담계약 적용 가능성이다. 이러한 요소를 종합적으로 고려하면, 국내에서 이트비스마의 급여 상한금액은 졸겐스마의 약 19억 8천만 원을 기준점으로 하여 20억~25억 원 수준에서 논의될 가능성이 높다. 특히 성인 SMA 환자에 대한 치료 접근성 확대와 장기 의료비 절감 효과가 높게 평가될 경우 25억 원 내외까지도 검토될 수 있다. 반면 동일 성분 기반이라는 점과 국내 약가협상 체계를 고려하면 미국 표시가격인 약 35억 원 수준이 그대로 인정될 가능성은 높지 않을 것으로 판단된다. 결론적으로 해외 사례를 고려할 때 이트비스마의 미국 표시가격은 약 35억 원, 영국 표시가격은 약 33억 원 수준이지만, 국내 건강보험 체계와 위험분담제 적용 관행을 감안하면 실제 국내 급여 상한금액은 20억~25억 원 범위에서 형성될 가능성이 가장 높을 것으로 예상된다. 이는 현재 졸겐스마의 국내 약가와 국제 가격 수준을 동시에 고려한 현실적인 추정치로 볼 수 있다. 이트비스마의 국내 전망은 어떤가? 현재까지 공개된 임상자료와 국내 척수성 근위축증(SMA) 치료 환경을 고려할 때 비교적 긍정적으로 평가할 수 있다. 이트비스마는 졸겐스마와 동일한 onasemnogene abeparvovec 기반의 유전자 대체 치료제이나, 기존 졸겐스마가 주로 2세 미만 영아를 대상으로 개발된 것과 달리 2세 이상 소아, 청소년 및 성인 SMA 환자를 대상으로 적응증을 확장하였다는 점에서 중요한 의미를 가진다. 현재 국내 SMA 치료는 영아기 환자에서 유전자 대체 치료제인 졸겐스마가 사용되고 있으며, 그 외 대부분의 환자에서는 반복 투여가 필요한 nusinersen(스핀라자) 또는 risdiplam(에브리스디)이 사용되고 있다. 따라서 이트비스마가 국내에 도입될 경우 기존 유전자 치료의 혜택을 받기 어려웠던 고연령 SMA 환자군에게 새로운 치료 선택지를 제공할 수 있을 것으로 기대된다. 국내 허가 측면에서는 비교적 높은 가능성이 예상된다. 이미 졸겐스마가 국내 허가 및 급여 적용을 받고 있으며, 식품의약품안전처와 국내 전문가들이 AAV9 기반 유전자 전달체의 품질, 안전성 및 장기 추적관찰 체계에 대한 경험을 축적하고 있기 때문이다. 또한 동일한 유전자 대체 플랫폼을 활용하고 있어 완전히 새로운 기전의 치료제에 비해 허가 과정에서의 불확실성이 상대적으로 낮을 것으로 예상된다. 따라서 제조사가 국내 허가를 추진할 경우 상당한 수준의 허가 가능성을 기대할 수 있다. 반면 건강보험 급여 등재는 보다 복합적인 검토가 필요할 것으로 보인다. 이트비스마는 미국에서 259만 달러(약 35억 원)의 가격으로 출시되었으며, 이는 현재 국내 급여가 적용되고 있는 졸겐스마의 상한금액 약 19억 8천만 원보다 높은 수준이다. 국내 건강보험 체계에서는 약제급여평가위원회 심의, 경제성평가, 국민건강보험공단 약가협상 및 위험분담제 적용 여부 등을 종합적으로 검토하게 된다. 특히 SMA는 희귀질환으로 환자 수는 많지 않지만 환자 1인당 치료비가 매우 높아 건강보험 재정에 미치는 영향이 크기 때문에 비용효과성뿐 아니라 사회적 가치와 미충족 의료수요에 대한 평가가 중요하게 작용할 것으로 예상된다. 경제성 측면에서는 오히려 긍정적인 요소도 존재한다. 현재 스핀라자와 에브리스디는 수년 또는 평생 반복 투여가 필요한 치료제이며 장기적으로 누적되는 치료비 부담이 상당하다. 반면 이트비스마는 단회 투여를 목표로 하는 유전자 치료제이므로 장기간 치료 효과가 유지될 경우 반복 치료에 소요되는 비용을 감소시킬 수 있다. 실제 건강보험 관점에서는 단순히 초기 약가만이 아니라 환자의 평생 치료비용과 장기 임상효과를 함께 고려하게 되므로, 장기 추적 결과가 양호하게 확인된다면 비용효과성 평가에서 유리한 요소로 작용할 가능성이 있다. 국내 시장 규모는 크지 않을 것으로 예상되지만 임상적 영향력은 상당할 것으로 전망된다. 국내 SMA 환자 수 자체는 제한적이지만 현재까지 유전자 대체 치료의 혜택을 받지 못했던 2세 이상 환자군이 존재하며, 일부 환자에서는 기존 치료제에서 유전자 치료로의 전환 가능성도 제기될 수 있다. 따라서 이트비스마의 가장 중요한 경쟁 상대는 졸겐스마라기보다는 스핀라자와 에브리스디가 될 가능성이 높다. 특히 장기간 반복 투여의 부담을 줄일 수 있다는 점은 환자와 보호자 측면에서도 중요한 장점으로 평가될 수 있다. 종합적으로 볼 때 이트비스마는 국내 SMA 치료 패러다임에 의미 있는 변화를 가져올 가능성이 있다. 과거에는 영아 환자에서만 유전자 대체 치료가 가능하고 그 이후 연령대에서는 반복 투여 치료제가 주된 선택지였으나, 이트비스마가 도입될 경우 유전자 대체 치료의 적용 범위가 소아를 넘어 청소년 및 성인 환자까지 확대될 수 있다. 따라서 향후 국내 허가 가능성은 비교적 높으며, 급여 등재 여부는 장기 유효성, 안전성, 비용효과성 및 위험분담계약 조건에 의해 결정될 것으로 예상된다. 현재의 임상자료와 국내 제도 환경을 고려할 때 이트비스마는 향후 국내 SMA 치료 영역에서 중요한 치료 옵션으로 자리매김할 가능성이 높은 것으로 판단된다. 참고문헌 1. Elizabeth A. Kichula et al. “Expert recommendations and clinical considerations in the use of onasemnogene abeparvovec gene therapy for spinal muscular atrophy“ Muscle & Nerve. 2021;64:413–427. 2. Proud CM, Vũ DC, Wilmshurst JM, et al. “Intrathecal onasemnogene abeparvovec in treatment-naive patients with spinal muscular atrophy: a phase 3, randomized 3. Nature Medicine | Volume 32 | February 2026 | 481–487. 3. Jennifer M. Kwon. et al. ”Intrathecal onasemnogene abeparvovec for treatment-experienced patients with spinal muscular atrophy: a phase 3b, open-label trial. Nature Medicine | Volume 32 | February 2026 | 488–493. 4. Mary K. Schroth et al. “Spinal Muscular Atrophy Update in Best Practices Recommendations for Treatment Considerations” Neurology: Clinical Practice 2025;15:e200374. 5. Helgi Thor Hjartarson et al. “Disease Modifying Therapies for the Management of Children with Spinal Muscular Atrophy (5qSMA): An Update on the Emerging Evidence” Drug Design, Development and Therapy 2022:16 1865–1883. 6. J.R. Mendell et al. “Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy“ N Engl J Med 2017;377:1713-22. 7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등).

인간 게놈은 약 2만 5,000개의 유전자로 구성돼 있다. 이들 유전자는 세포의 구조와 기능, 생리적 과정 유지에 필요한 다양한 단백질을 암호화한다. 유전자 정보는 일반적으로 세대를 거쳐 안정적으로 유지되지만, 일부 유전자는 돌연변이(mutation), 기능 이상 또는 결실(deletion) 등에 의해 비정상적으로 변화할 수 있다. 이러한 유전적 이상은 단백질 기능 변화를 유발하며, 결과적으로 정상적인 세포 기능에 영향을 미쳐 다양한 질환과 장애의 원인이 된다. 유전 및 희귀질환 정보센터(Genetic and Rare Diseases Information Center, GARD)와 Global Genes®에 따르면 현재까지 보고된 희귀질환의 약 80%는 기능 이상 유전자와 관련되어 있는 것으로 알려져 있다. 이에 따라 질병의 근본 원인을 교정하기 위한 유전자 치료(gene therapy)에 대한 관심이 지속적으로 증가하고 있다. 유전자 치료라는 개념은 약 80년 전부터 제시되어 왔으며, 일반적으로 1962년 William Szybalski 교수가 포유류 세포에 외래 DNA를 전달하여 유전적 결함을 교정할 수 있음을 입증한 연구가 현대 유전자 치료의 출발점으로 평가된다. 이후 분자생물학과 재조합 DNA 기술의 발전에 따라 유전자 치료는 현대 의학의 핵심 치료 전략으로 발전하게 되었다. 기존 화학의약품이나 단백질 기반 치료제는 효과 예측과 장기 치료 측면에서 한계를 가지는 경우가 많다. 반면 유전자 치료는 치료 유전자를 직접 전달하여 원하는 단백질을 장기간 발현시킬 수 있으며, 특정 조직이나 세포를 표적으로 하여 질병의 근본 원인을 교정할 수 있다는 장점을 가진다. 이에 따라 유전자 치료는 단일 유전자 질환뿐 아니라 심혈관질환, 면역결핍질환 및 암 치료 분야에서도 중요한 차세대 치료 전략으로 평가되고 있다. 그러나 유전자 치료는 실제 임상 적용 과정에서 상당한 기술적·안전성 문제에 직면해 왔다. 치료 대상 유전자를 정확히 규명하고, 정상 유전자를 적절한 벡터(vector)에 탑재하여 표적 세포에 효율적으로 전달해야 하는 복잡한 과정이 필요하기 때문이다. 특히 바이러스 벡터를 활용하는 경우 면역반응, 삽입성 돌연변이(insertional mutagenesis), 비표적 조직 활성(off-target effect) 및 예상치 못한 임상 부작용 등의 문제가 제기되어 왔다. 실제 일부 초기 임상시험에서는 중대한 이상반응과 사망 사례가 보고되면서 유전자 치료 분야는 오랜 기간 안전성과 규제 문제에 대한 어려움을 경험하였다. 그럼에도 불구하고 최근에는 바이러스 벡터 설계 기술, 유전자 편집 기술 및 전달 플랫폼이 빠르게 발전하면서 유전자 치료의 안전성과 효율성이 크게 향상되고 있다. 이에 따라 유전자 치료는 기존 치료가 어려웠던 희귀 유전질환과 난치성 질환에 대해 근본적 치료 가능성을 제공하는 혁신적 치료 패러다임으로 자리잡고 있다. 유전자 치료는 무엇인가? 유전자 치료는 변형되거나 돌연변이가 발생한 유전자를 교정하거나, 치료 목적에 따라 특정 유전자 부위를 조절함으로써 질환을 치료하려는 의학적 접근법이다. 인간 유전체의 특정 부위를 선택적으로 변형할 수 있는 능력은 DNA가 유전의 기본 단위로 인식된 이후 현대 의학의 중요한 목표로 여겨져 왔다. 이러한 유전자 치료 기술은 분자생물학과 생명공학의 발전에 따라 급속히 발전하였으며, 특히 치료 유전자를 표적 세포에 전달할 수 있는 다양한 전달체(vector)의 개발이 핵심 기반이 되었다. 유전자 치료에서는 치료 목적의 유전자 또는 정상 유전자를 플라스미드(plasmid), 나노구조체(nanostructure), 바이러스 벡터(viral vector) 등에 삽입하여 표적 세포로 전달한다. 이 중 바이러스 벡터는 세포 침투 능력과 유전물질 전달 효율이 우수하여 가장 널리 사용되고 있다. 아데노연관바이러스(AAV), 레트로바이러스(retrovirus), 렌티바이러스(lentivirus), 아데노바이러스(adenovirus) 등이 대표적인 유전자 전달 플랫폼으로 활용되고 있다. 최근에는 비바이러스성 전달 시스템으로서 지질나노입자(LNP)와 같은 나노기반 전달체 연구도 활발히 진행되고 있다. 유전자 치료는 다양한 질환에 적용 가능성이 제시되고 있다. 대표적으로 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 혈우병(hemophilia), 뒤시엔 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 겸상적혈구빈혈(sickle cell disease)과 같은 단일유전자 질환뿐 아니라 암, 후천성 면역결핍증(AIDS) 등 후천성 질환 영역에서도 치료 전략으로 연구되고 있다. 현재 대부분의 유전자 치료 임상시험은 미국, 유럽, 호주, 중국 등을 중심으로 수행되고 있으며, 일부 치료제는 실제 임상 사용 승인을 받아 적용되고 있다. 그러나 유전자 치료는 여전히 복잡한 기술적·윤리적 과제를 포함한다. 우선 치료가 필요한 표적 세포를 정확히 확인하고 접근해야 하며, 치료 유전자를 충분한 효율로 전달하고 안정적으로 발현시킬 수 있어야 한다. 또한 질환의 유전적 기전을 충분히 이해해야 하며, 장기적 안전성에 대한 평가 역시 중요하다. 특히 바이러스 벡터 사용 시 과도한 면역반응, 삽입 돌연변이(insertional mutagenesis), 비표적 조직 전달 등의 문제가 제기될 수 있다. 유전자 치료는 표적 세포에 따라 크게 생식세포 유전자 치료(germline gene therapy)와 체세포 유전자 치료(somatic gene therapy)로 구분된다. 생식세포 유전자 치료는 정자나 난자와 같은 생식세포 또는 초기 배아세포에 기능성 유전자를 도입하여 유전체 자체를 변화시키는 방법이다. 이 경우 변형된 유전자는 후손에게 유전될 수 있다. 이론적으로는 유전질환의 근본적 제거가 가능하지만, 인간 배아 및 후세대 유전자 조작이라는 윤리적 문제로 인해 대부분 국가에서 임상 적용이 제한되고 있다. 반면 체세포 유전자 치료는 환자의 체세포에 치료 유전자를 전달하는 방식이다. 치료 효과와 유전적 변화는 해당 환자에게만 국한되며 후세대로 전달되지 않는다. 현재 임상에서 승인된 대부분의 유전자 치료제는 체세포 유전자 치료에 해당한다. 특히 생체 내(in vivo) 및 생체 외(ex vivo) 유전자 전달 기술이 발전하면서 다양한 희귀질환과 암 치료 분야에서 실제 임상적 성과가 보고되고 있다. 따라서 유전자 치료는 질병의 원인을 유전적 수준에서 교정하려는 정밀의학 기반 치료 전략으로 발전하고 있으며, 전달체 기술, 유전자 편집 기술, 세포공학 기술의 발전과 함께 향후 적용 범위가 더욱 확대될 것으로 전망된다. 유전자 치료는 어떻게 작동하는가? 유전자 치료는 세포에 새로운 DNA를 제공하거나 DNA를 변형시켜 유전 질환을 치료하는 방법이다. 유전자 치료에는 크게 유전자 전달과 유전자 편집 두 가지 유형이 있다. 유전자 전달(또는 유전자 추가)은 특정 세포의 DNA에 새로운 유전 코드를 추가하는 방식으로 작동한다. 추가된 유전 코드는 새로운 유전자 역할을 하며, DNA 서열에서 결함이 있거나 돌연변이가 발생했거나 결실된 유전자의 기능을 복원한다. 새로운 유전자는 결함이 있는 유전자의 정상적인 기능을 하는 변종일 수도 있고, 세포 기능을 다른 방식으로 개선하는 완전히 다른 유전자일 수도 있다. 유전자 편집은 DNA를 변형하는 보다 새롭고 정밀한 접근 방식이다. 질병을 유발하는 DNA 부분을 제거하거나, 특정 유전자가 유해한 단백질을 생성하지 못하게 하거나, 비활성화된 유전자가 필요한 단백질을 더 많이 생성하도록 만들거나, 돌연변이를 교정하는 데 사용할 수 있다. 최근까지 이러한 기술은 체외(몸 밖)에서 시행되었다. 세포를 추출하여 DNA를 변형시킨 후 환자에게 다시 이식하는 방식이다. 두 가지 유형의 유전자 치료 모두에서, 변형된 DNA는 복제 및 확산되어 질병을 효과적으로 치료한다. 겸상 적혈구 질환과 혈액암을 치료하기 위해서는 변형된 줄기세포를 이용한 혈액 및 골수 이식이 필수적이다. 두 가지 치료법 모두에서 세포 내 DNA에 정확한 유전 정보를 전달하기 위해서는 벡터가 필요하다. 과학자들은 이를 위한 효과적인 방법으로 바이러스를 사용하는 것을 발견했다. 환자에게 바이러스를 주입하여 유전 물질을 세포에 퍼뜨리는 것이다. 하지만 사용되는 바이러스는 질병을 유발하는 염기서열을 제거하고 대신 새로운 유전자 또는 염기서열을 운반하도록 유전적으로 변형된 것이다. 이렇게 변형된 바이러스는 환자의 DNA에 새로운 유전자 또는 염기서열을 전달한다. 유전자 전달에서는 무해한 바이러스가 새로운 유전자를 세포핵으로 운반하여 건강한 단백질을 생성하게 한다. 유전자 편집에서는 바이러스에 서로 다른 기능을 하는 세 가지 구성 요소가 함께 탑재된다. 하나는 DNA 가닥을 자르도록 설계된 가위 모양의 단백질이고, 다른 하나는 가위 단백질을 정확한 위치로 안내하는 가이드 분자이며, 세 번째는 DNA를 건강한 방식으로 재구성하는 데 도움이 되는 설계도 역할을 하는 "주형" DNA 조각이다. 유전자 치료는 여전히 질병 치료에 있어 비교적 새로운 접근법이며, 주로 소아 환자에게만 적용되어 왔다. 특히 골수 이식이 필요한 경우에는 신중하게 고려해야 할 상당한 위험이 존재한다. 이러한 치료는 세포를 암세포로 변형시키거나, 장기 또는 조직을 손상시키거나, 이식편대숙주질환(GVHD) 또는 심각한 감염을 유발하거나, 나중에 생식 능력에 부정적인 영향을 미치거나, 알레르기 반응을 일으킬 수 있다. 최근의 발전으로 안전성이 상당히 향상되었지만, 의료진과 유전자 치료의 현재 과제와 한계에 대해 충분히 논의하는 것이 중요하다. 세포 치료(cell therapy)와 유전자 치료(gene therapy)의 차이점은 무엇인가? 세포 치료와 유전자 치료는 모두 첨단재생의료 및 첨단바이오의약품 분야의 핵심 치료 플랫폼으로 분류되지만, 치료의 기본 개념과 작용 기전에는 근본적인 차이가 존재한다. 세포 치료는 살아있는 세포 자체를 치료제로 활용하여 조직 재생, 면역조절 또는 항종양 효과를 유도하는 전략인 반면, 유전자 치료는 질병의 원인이 되는 유전정보를 교정하거나 정상 유전자를 전달함으로써 질환의 근본 원인을 수정하는 접근법이다. 세포 치료는 환자 또는 공여자로부터 유래한 세포를 체외에서 배양·증식하거나 기능을 강화한 뒤 다시 체내에 투여하여 치료 효과를 유도한다. 초기 세포 치료는 주로 조혈모세포 이식이나 조직 재생 중심으로 발전하였으나, 최근에는 면역세포를 활용한 항암 세포치료가 급속히 성장하고 있다. 대표적으로 CAR-T(chimeric antigen receptor T-cell) 치료제는 환자의 T세포를 유전적으로 조작하여 암세포 특이 항원을 인식하도록 만든 뒤 다시 체내에 주입하는 방식으로 작용한다. 이러한 CAR-T 치료제는 혈액암 영역에서 획기적인 임상 효과를 나타내며 차세대 면역항암치료의 대표 플랫폼으로 자리 잡았다. 또한 중간엽줄기세포(mesenchymal stem cell, MSC)를 이용한 조직 재생 및 면역조절 치료제, 췌도세포 기반 당뇨병 치료제, 조직공학 기반 피부·혈관 재생 제품 등도 세포 치료 범주에 포함된다. 반면 유전자 치료는 결함이 있는 유전자를 정상 유전자로 대체하거나, 특정 유전자의 발현을 억제하거나, 유전자 자체를 편집함으로써 치료 효과를 유도한다. 초기 유전자 치료는 정상 유전자를 체내에 전달하는 gene addition 전략이 중심이었으며, 현재는 CRISPR/Cas9 기반 유전자편집 기술의 발전으로 gene editing 영역까지 빠르게 확대되고 있다. 유전자 전달에는 주로 adeno-associated virus(AAV), lentivirus, adenovirus 등의 바이러스 벡터가 사용되며, 최근에는 lipid nanoparticle(LNP) 기반 비바이러스 전달 기술도 주목받고 있다. 대표적인 유전자 치료제로는 망막질환 치료제인 럭스터나(LuxturnaⓇ, voretigene neparvovec), 척수성 근위축증(spinal muscular atrophy, SMA) 치료제인 졸겐스마(ZolgensmaⓇ, onasemnogene abeparvovec), 그리고 최초의 CRISPR 기반 승인 치료제인 카스제비(CasgevyⓇ, exagamglogene autotemcel) 등이 있다. 두 치료 플랫폼의 가장 큰 차이는 치료의 작용 수준에 있다. 세포 치료는 살아있는 세포의 기능 자체를 이용하여 면역 활성화 또는 조직 재생을 유도하는 반면, 유전자 치료는 DNA 또는 RNA 수준에서 유전정보를 조절함으로써 질병의 근본 원인을 수정한다. 따라서 세포 치료는 암 면역치료와 재생의학 분야에서 강점을 가지며, 유전자 치료는 희귀 유전질환 및 선천성 대사질환에서 높은 치료 가능성을 보이고 있다. 그러나 최근에는 두 기술의 경계가 점차 모호해지고 있다. 대표적으로 CAR-T 치료제는 세포를 이용한 치료라는 점에서 세포치료에 해당하지만, 동시에 T세포에 유전자를 삽입하여 항원 수용체를 발현시킨다는 점에서 유전자 치료의 특성도 함께 가진다. 또한 CRISPR 기반 ex vivo 유전자편집 치료제는 환자의 조혈모세포를 체외에서 유전자 교정한 후 다시 환자에게 주입하는 방식으로, 세포 치료와 유전자 치료가 융합된 대표적인 차세대 플랫폼으로 평가된다. 최근 세포·유전자치료 분야는 면역세포공학, 유전자편집, 바이러스 벡터 설계, 조직공학 및 재생의학 기술의 발전과 함께 빠르게 성장하고 있다. 특히 allogeneic CAR-T, in vivo CRISPR editing, iPSC 기반 세포치료 등 차세대 플랫폼이 등장하면서 암, 희귀질환, 퇴행성질환 및 조직재생 영역으로 적응증이 지속적으로 확대되고 있다. 이에 따라 세포 치료와 유전자 치료는 향후 정밀의료 및 맞춤형 치료 시대를 이끄는 핵심 바이오의약품 플랫폼으로 자리매김할 것으로 전망된다. 유전자 치료의 분류 및 치료 전략은 어떠한가? 유전자 치료는 질병의 근본 원인을 교정할 수 있는 차세대 치료전략으로 빠르게 발전하고 있으며, 유전자 대체, 유전자 편집 및 유전자 침묵 등 다양한 접근 방식이 개발되고 있다. 또한 in vivo 및 ex vivo 전달 전략과 함께 바이러스 및 비바이러스 벡터 기술이 발전함에 따라 치료 가능 영역이 지속적으로 확대되고 있다. 특히 CRISPR 기반 정밀 편집 기술과 RNA 전달 플랫폼의 발전은 향후 희귀 유전질환뿐 아니라 암, 신경퇴행성 질환 및 만성질환 치료 분야에서도 유전자 치료의 적용 가능성을 더욱 확대시킬 것으로 기대된다. 치료 전략에 따른 분류 1 유전자 대체(Gene Replacement) 유전자 대체는 결손되거나 기능 이상이 있는 유전자를 정상 유전자로 보충하거나 대체하는 가장 전통적인 형태의 유전자 치료 전략이다. 일반적으로 플라스미드(plasmid) 또는 바이러스 벡터를 이용하여 치료 유전자를 표적 세포에 전달하며, 세포 내에서 정상 단백질이 발현되도록 유도한다. 현재까지 승인된 대부분의 유전자 치료제는 재조합 아데노-연관 바이러스(recombinant adeno-associated virus, rAAV)를 기반으로 한 유전자 대체 전략을 사용하고 있다. AAV 벡터는 상대적으로 낮은 면역원성과 높은 조직 특이성을 가지며, 숙주 게놈에 무작위로 삽입되지 않고 염색체 외 에피솜(episome) 형태로 존재하면서 장기간 유전자 발현을 유도할 수 있다는 장점이 있다. 이러한 특성은 삽입 돌연변이(insertional mutagenesis)의 위험을 감소시키는 데 기여한다. 대표적인 예로는 유전성 망막질환 치료제인 럭스터나(LuxturnaⓇ)와 척수성 근위축증 치료제인 졸겐스마(ZolgensmaⓇ가 있다. 이들 치료제는 각각 망막세포 및 운동신경세포에 정상 유전자를 전달함으로써 질병 진행을 억제한다. 그러나 유전자 대체 전략은 전달 가능한 유전자 크기에 제한이 있으며, 반복 투여 시 면역반응이 발생할 가능성이 있다는 한계가 존재한다. 또한 세포 분열이 활발한 조직에서는 에피솜이 희석되어 장기 발현 유지가 어려울 수 있다. 2 유전자 편집(Gene Editing) 유전자 편집은 돌연변이 유전자를 직접 수정함으로써 질병의 근본 원인을 교정하는 접근법이다. 특정 염기서열을 인식하는 뉴클레아제(nuclease)를 이용하여 DNA를 절단하거나 변형함으로써 유전자 기능을 제거(knockout)하거나 정상 서열로 복구할 수 있다. 초기 유전자 편집 기술로는 아연 핑거 뉴클레아제(zinc finger nucleases, ZFNs)와 TALEN(transcription activator-like effector nucleases)이 개발되었으며, 이후 CRISPR/Cas 시스템이 등장하면서 기술적 접근성과 효율성이 크게 향상되었다. CRISPR/Cas9 시스템은 guide RNA(gRNA)를 이용하여 표적 DNA를 인식하고 Cas9 효소가 특정 위치를 절단하는 방식으로 작동한다. 세포는 비상동 말단 연결(non-homologous end joining, NHEJ) 또는 상동 재조합(homology-directed repair, HDR) 기전을 통해 DNA를 복구하며, 이를 이용하여 특정 유전자의 제거 또는 교정이 가능하다. 최근에는 이중가닥 절단(double-strand break)을 최소화하기 위한 base editing 및 prime editing 기술이 개발되었다. Base editing은 단일 염기 변환(single-base conversion)을 가능하게 하며, prime editing은 보다 정밀한 삽입, 삭제 및 염기 치환을 유도할 수 있다. 이러한 기술은 기존 CRISPR/Cas 시스템 대비 off-target 효과와 세포독성을 감소시킬 가능성이 있는 차세대 유전자 편집 기술로 평가받고 있다. 유전자 편집은 겸상적혈구병(sickle cell disease), β-지중해빈혈(beta-thalassemia), 유전성 망막질환 등 다양한 질환에서 임상 적용 가능성이 연구되고 있다. 3 유전자 침묵(Gene Silencing) 유전자 침묵은 특정 질병 유전자의 발현을 감소시키거나 억제함으로써 치료 효과를 유도하는 전략이다. 주로 RNA 간섭(RNA interference, RNAi) 기전을 이용하며, siRNA(small interfering RNA), shRNA(short hairpin RNA), miRNA(microRNA) 등이 사용된다. siRNA는 표적 mRNA와 상보적으로 결합하여 mRNA 분해를 유도하며, 결과적으로 특정 단백질의 발현을 억제한다. 이러한 기술은 과발현된 병리 단백질이나 독성 단백질을 표적으로 하는 데 유용하다. 대표적인 예로는 transthyretin(TTR) 아밀로이드증 치료제인 온파트로(OnpattroⓇ, patisiran)이 있으며, 이는 간세포에서 TTR 단백질 생성 자체를 억제하여 질환 진행을 감소시킨다. 유전자 침묵 전략은 DNA 자체를 변형하지 않기 때문에 상대적으로 안전성이 높을 수 있으나, 지속적인 효과 유지를 위해 반복 투여가 필요한 경우가 많다. 전달 방법에 따른 분류 1 생체 내(In Vivo) 유전자 치료 생체 내 유전자 치료는 유전자 치료제를 환자 체내에 직접 투여하여 표적 세포를 체내에서 직접 형질도입(transduction)하는 방식이다. 일반적으로 정맥주사, 근육주사, 안구내 주사 또는 특정 장기 내 직접 주입 등의 방법이 사용된다. 이 방식은 시술이 비교적 단순하고 대량 생산이 가능하다는 장점이 있다. 특히 간세포, 망막세포, 근육세포 및 신경세포와 같이 분열하지 않거나 천천히 분열하는 장기 생존 세포(long-lived cells)를 대상으로 할 때 효과적이다. 생체 내 전달 방식에서 AAV 벡터 기반 치료가 가장 널리 사용되며, 조직 특이적 혈청형(serotype)을 이용하여 특정 장기에 선택적으로 유전자를 전달할 수 있다. 그러나 생체 내 유전자 치료는 전신 면역반응, 간독성 및 벡터 재투여 제한 등의 문제가 존재할 수 있다. 2 생체 외(Ex Vivo) 유전자 치료 생체 외 유전자 치료는 환자로부터 세포를 분리한 뒤 실험실 환경에서 유전적으로 변형하고 다시 환자에게 재주입하는 방식이다. 주로 조혈모세포(hematopoietic stem cells) 또는 T 세포가 사용된다. 이 방식은 유전자 도입 과정을 체외에서 정밀하게 조절할 수 있으며, 유전자 변형 여부를 확인한 뒤 선택적으로 재이식할 수 있다는 장점이 있다. 대표적인 예로는 CAR-T 세포치료와 조혈모세포 기반 유전자 치료가 있다. CAR-T 세포치료에서는 환자의 T세포를 분리하여 암세포를 인식하는 키메라 항원수용체(chimeric antigen receptor, CAR)를 발현하도록 유전적으로 변형한 후 다시 체내에 주입한다. 생체 외 유전자 치료에서는 장기적 발현을 위해 렌티바이러스(lentivirus)와 같은 통합형 벡터(integrating vector)가 주로 사용된다. 렌티바이러스는 숙주 게놈에 안정적으로 통합되므로 지속적인 유전자 발현이 가능하지만, 삽입 돌연변이 위험에 대한 주의가 필요하다. 벡터에 따른 분류 1 바이러스 벡터(Viral Vector) 바이러스 벡터는 높은 전달 효율을 가지기 때문에 현재 가장 널리 사용되는 유전자 전달 시스템이다. 1.1 렌티바이러스 및 레트로바이러스 렌티바이러스와 레트로바이러스는 숙주 게놈에 통합되어 장기간 안정적인 유전자 발현을 제공한다. 특히 렌티바이러스는 비분열 세포에도 유전자 전달이 가능하다는 장점이 있다. 이들 벡터는 주로 ex vivo 유전자 치료에 사용되며, 조혈모세포 및 T 세포 기반 치료에서 중요한 역할을 한다. 1.2 아데노-연관 바이러스(AAV) AAV는 낮은 면역원성과 우수한 안전성 프로파일을 바탕으로 현재 가장 많이 활용되는 in vivo 유전자 전달 벡터이다. 숙주 게놈에 무작위로 통합되지 않고 에피솜 형태로 존재하므로 삽입 돌연변이 위험이 상대적으로 낮다. 다양한 혈청형을 이용하여 간, 근육, 망막 및 중추신경계 등 특정 조직을 선택적으로 표적화할 수 있다. 다만 AAV는 적재 가능한 유전자 크기가 제한적이라는 단점이 있다. 1.3 기타 바이러스 벡터 아데노바이러스(adenovirus)는 높은 전달 효율을 가지지만 면역반응 유발 가능성이 높다. 단순포진바이러스(herpes simplex virus, HSV)는 큰 유전자 적재 용량을 가지며 신경계 질환 연구에서 활용된다. 2 비바이러스 벡터(Non-Viral Vector) 비바이러스 벡터는 면역원성이 낮고 대량 생산이 용이하다는 장점이 있으나, 일반적으로 전달 효율은 바이러스 벡터보다 낮다. 2.1 물리적 방법 물리적 전달 방식에는 전기천공법(electroporation), 유전자총(gene gun), 미세주입(microinjection), 레이저 및 초음파 기반 전달 방식 등이 포함된다. 전기천공법은 세포막에 일시적인 구멍을 형성하여 유전물질의 세포 내 유입을 촉진하는 대표적인 방법으로, ex vivo 세포 조작에서 널리 사용된다. 2.2 화학적 방법 화학적 전달 방식에는 칼슘-인산염, DEAE-덱스트란, 리포솜(liposome) 및 나노입자(nanoparticle) 등이 포함된다. 최근에는 지질 나노입자(lipid nanoparticle, LNP)가 mRNA 백신 및 RNA 기반 치료제 전달 플랫폼으로 크게 주목받고 있다. LNP는 비교적 높은 전달 효율과 낮은 면역원성을 동시에 제공할 수 있어 차세대 비바이러스 전달 시스템으로 평가된다. 유전자 전달 벡터 기술은 무엇인가? 유전자 전달 벡터 기술은 유전자 치료 발전의 핵심 기반 기술로 자리 잡아 왔다. 2000년경까지는 비바이러스성 전달 방식이 광범위하게 연구되었으나, 특히 생체 내(in vivo) 적용에서 유전자 전달 효율이 매우 낮다는 한계가 있었다. 반면 감마 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스(AdV), 아데노연관바이러스(AAV)와 같은 주요 바이러스 벡터 플랫폼은 1980년대 후반부터 1990년대 초반에 걸쳐 지속적인 개발과 최적화를 통해 점차 확립되었다. 이러한 바이러스 벡터들은 암과 유전 질환을 대상으로 한 초기 임상시험에 활용되었으며, 일부에서는 안전한 유전자 전달 가능성을 보여주었다. 그러나 초기 임상시험 결과는 대체로 전달 효율의 한계로 인해 충분한 임상적 효과를 입증하지 못하였다. 특히 1999년 아데노바이러스 벡터 투여 후 발생한 제시 겔싱어(Jesse Gelsinger) 사망 사건은 유전자 전달 벡터의 안전성 문제를 전 세계적으로 부각시키는 계기가 되었다. 이후 유전자 치료 분야는 일시적인 침체를 겪었으나, 동시에 이후 벡터 기술의 고도화를 촉진하는 중요한 전환점이 되었다. 바이러스 벡터 과거에는 바이러스가 질병과 사망을 유발한다는 부정적 인식 때문에 치료 목적으로 바이러스를 활용하는 것에 대한 거부감이 존재하였다. 그러나 실제로 바이러스는 다양한 생물에 유전 물질을 전달할 수 있는 특성을 가지며, 일부는 면역 조절과 장내 환경 유지 등 생물학적으로 중요한 역할도 수행한다. 이러한 특성으로 인해 바이러스는 ‘자연의 유전자 공학자(natural genetic engineer)’로 불리기도 한다. 연구자들은 바이러스의 유전자 전달 능력을 활용하여 병원성 유전자를 제거하고 치료용 유전자를 삽입한 바이러스 벡터를 개발하였다. 이러한 바이러스 벡터는 숙주 세포를 효율적으로 감염시키고 외래 유전자를 안정적으로 발현시킬 수 있어 유전자 치료의 핵심 전달체로 활용되고 있다. 실제로 바이러스 벡터는 유전자 치료에 사용된 최초의 핵산 전달 플랫폼이었다. 현재 다양한 바이러스 벡터가 전임상 및 임상 연구에 사용되고 있으나, 각각 장점과 한계를 가진다. 이상적인 유전자 전달 벡터는 높은 형질전환 효율과 장기간 유전자 발현 능력을 가져야 하며, 특정 세포를 선택적으로 표적화할 수 있어야 한다. 또한 면역원성과 병원성이 낮고, 숙주 게놈 무작위 삽입 위험이 적으며, 대량 생산이 가능해야 한다. 최근에는 병원성 유전자를 제거하고 안전성을 향상시킨 비병원성·복제 불능 바이러스 벡터 개발이 활발히 진행되고 있으며, 현재 전 세계 유전자 치료 임상시험의 상당수가 이러한 바이러스 벡터 플랫폼을 기반으로 수행되고 있다. 1. 감마 레트로바이러스 벡터 감마 레트로바이러스(Gamma-retrovirus)는 대표적으로 생쥐 백혈병 바이러스(Moloney murine leukemia virus, MLV)를 기반으로 개발된 유전자 전달체이다. 1980년대부터 개발된 감마 레트로바이러스 벡터는 2000년대 초반까지 유전자 치료 분야의 핵심 플랫폼으로 활용되었으며, 중증 복합면역결핍증(SCID)을 포함한 여러 초기 유전자 치료 임상시험에 적용되었다. 특히 X-연관 SCID 환자에서는 초기 임상적 성공 사례가 보고되면서 유전자 치료의 가능성이 크게 주목받았다. 그러나 이후 일부 환자에서 삽입성 돌연변이(insertional mutagenesis)에 의한 백혈병 발생이 보고되면서 안전성 문제가 제기되었다. 감마 레트로바이러스 벡터는 숙주 게놈에 무작위로 삽입되기 때문에 종양 유전자 활성화를 유발할 위험이 있었다. 이러한 한계로 인해 감마 레트로바이러스 벡터의 사용은 점차 감소하였으며, 이후 보다 안전성이 향상된 렌티바이러스 벡터가 주요 ex vivo 유전자 치료 플랫폼으로 대체되기 시작하였다. 2. 렌티바이러스 벡터(LV-based gene therapy) 렌티바이러스(Lentivirus)는 레트로바이러스(retrovirus)의 한 종류로, 현재 대부분의 렌티바이러스 벡터는 HIV-1 기반 플랫폼을 이용하여 개발되고 있다. 렌티바이러스 벡터는 감염 이후 역전사(reverse transcription)를 거쳐 생성된 DNA를 숙주 게놈에 프로바이러스(provirus) 형태로 안정적으로 통합시키는 특징을 가진다. 그러나 감마 레트로바이러스(gamma-retrovirus)와 달리 비분열 세포(non-dividing cell)까지 효율적으로 형질전환(transduction)할 수 있다는 중요한 장점을 가지고 있어, 다양한 세포 기반 유전자 치료 플랫폼에서 핵심 전달체로 활용되고 있다. 이러한 특성은 조혈줄기세포(hematopoietic stem cell), 신경세포 및 면역세포와 같이 증식 속도가 느리거나 비분열 상태에 있는 세포를 표적으로 하는 치료 전략에서 특히 중요한 의미를 가진다. 이에 따라 렌티바이러스 벡터는 조혈줄기세포 기반 유전자 치료와 면역세포 치료 분야에서 빠르게 활용 범위가 확대되었다. 이러한 안전성 향상 기술을 기반으로 렌티바이러스 벡터는 2024년 기준 ex vivo 유전자 치료 분야에서 기존 감마 레트로바이러스 벡터를 대부분 대체한 상태이다. 현재 렌티바이러스 플랫폼은 CAR-T 세포치료제, 조혈줄기세포 기반 유전자 치료제 및 다양한 세포·유전자 치료제 개발에 광범위하게 활용되고 있으며, 안정적인 유전자 발현과 우수한 형질전환 효율을 제공하는 핵심 전달체로 자리잡고 있다. 3. 아데노바이러스 벡터(Ad-based gene therapy) 아데노바이러스(Adenovirus, AdV)는 비피막형(non-enveloped) 이중가닥 DNA 바이러스로, 일반적으로 숙주 세포에서 일시적인 용해성 감염(lytic infection)을 유발한다. 레트로바이러스와 달리 숙주 게놈에 안정적으로 통합되지 않으며, 세포 내에서 에피솜(episome) 형태로 존재한다는 특징을 가진다. 이러한 특성으로 인해 삽입 돌연변이(insertional mutagenesis) 위험이 상대적으로 낮아 초기 유전자 치료 연구에서 중요한 전달체로 활용되었다. 초기 아데노바이러스 벡터는 1990년경 개발되었으며, 낭포성 섬유증(cystic fibrosis) 환자를 대상으로 한 초기 임상시험에 사용되었다. AdV 벡터는 높은 유전자 전달 효율(transduction efficiency)과 다양한 세포에 대한 감염 능력을 가지고 있어 초기에는 매우 유망한 플랫폼으로 평가되었다. 그러나 초기 세대 AdV 벡터는 바이러스 유전자의 상당 부분을 유지하고 있었기 때문에 강한 선천면역 및 적응면역 반응을 유발하는 문제가 있었다. 이후 이러한 한계를 개선하기 위해 대부분 또는 모든 바이러스 유전자를 제거한 high-capacity adenoviral vector(HC-AdV) 또는 gutless adenoviral vector가 개발되었다. HC-AdV는 면역원성을 감소시키고 더 큰 크기의 치료 유전자를 탑재할 수 있다는 장점을 제공하였다. 그러나 바이러스 캡시드(capsid) 단백질 자체에 대한 면역반응은 여전히 중요한 한계로 남아 있으며, 반복 투여 시 중화항체 형성과 염증반응이 발생할 수 있다는 문제가 지속적으로 제기되고 있다. 그럼에도 불구하고 AdV 벡터는 높은 전달 효율과 대용량 유전자 적재 능력 덕분에 암 치료와 백신 플랫폼 분야에서 중요한 역할을 수행해 왔다. 최근에는 코로나19 백신 플랫폼, 종양용해바이러스(oncolytic virus), 혈관신생 촉진 치료 및 면역항암 분야에서도 중요한 전달체로 활용되고 있다. 4. 아데노연관바이러스 벡터(AAV-based gene therapy) 아데노연관바이러스(Adeno-associated virus, AAV)는 작은 단일가닥 DNA 바이러스로, 현재 생체 내(in vivo) 유전자 치료 분야에서 가장 널리 사용되는 전달체이다. AAV는 자연적으로 자체 복제 능력이 없으며, 아데노바이러스와 같은 보조 바이러스(helper virus)가 존재할 때만 증식이 가능하다. 이러한 특성으로 인해 병원성이 낮고 비교적 안전성이 우수한 플랫폼으로 평가되어 왔다. 또한 AAV 벡터는 낮은 면역원성과 장기간 유전자 발현이 가능하다는 장점을 가지고 있어 단일 유전자 질환(monogenic disease) 치료에 적합한 전달체로 널리 활용되고 있다. 1990년대 후반 이후에는 자가 상보형(self-complementary) AAV 설계, 다양한 혈청형(serotype)의 발견, 조직 특이적 캡시드(capsid) 개발 등 기술적 발전이 이루어지면서 형질전환(transduction) 효율이 크게 향상되었다. 특히 각 혈청형마다 서로 다른 조직 친화성(tropism)을 가진다는 점이 밝혀지면서 간, 망막, 근육 및 중추신경계 등 특정 조직을 선택적으로 표적화하는 전략이 가능해졌다. 이후 다양한 조직을 표적으로 하는 AAV 기반 유전자 치료제가 개발되었으며, 현재 승인된 대부분의 생체 내 유전자 치료제는 AAV 플랫폼을 기반으로 하고 있다. 그러나 일부 질환에서는 충분한 치료 효과를 얻기 위해 고용량의 AAV 벡터 투여가 필요하며, 이에 따른 간독성(hepatotoxicity)과 면역반응 위험이 중요한 한계로 지적되고 있다. 특히 고용량 투여 시 선천면역 및 적응면역 반응이 유도될 수 있으며, 기존 항-AAV 중화항체(pre-existing neutralizing antibody)의 존재는 치료 효율을 감소시키는 요인으로 작용할 수 있다. 또한 반복 투여가 제한된다는 점 역시 중요한 과제로 남아 있다. 이에 따라 최근에는 인간 특이적 조직 친화성을 향상시키고 독성을 감소시키기 위한 AAV 캡시드 엔지니어링(capsid engineering) 연구가 활발히 진행되고 있다. 캡시드 변형을 통해 특정 조직 전달 효율을 높이고 면역 회피 특성을 강화하려는 시도가 이루어지고 있으며, 이를 기반으로 차세대 AAV 플랫폼 개발이 지속적으로 확대되고 있다. 5. 단순포진바이러스 벡터(HSV-based gene therapy) 단순포진바이러스(Herpes simplex virus, HSV) 벡터는 주로 신경계 질환 치료를 목적으로 개발되어 왔다. 특히 HSV-1은 신경세포에 대한 높은 친화성(neurotropism)과 잠복 감염(latency) 특성을 가지고 있어 신경조직을 표적으로 하는 유전자 전달에 적합한 플랫폼으로 평가된다. 이러한 특성으로 인해 HSV 벡터는 다양한 신경계 질환 치료 연구에 활용되어 왔으며, 동시에 종양용해 바이러스(oncolytic virus) 기반 치료 플랫폼으로도 개발이 진행되어 왔다. 실제로 일부 재조합 HSV 기반 치료제는 교모세포종(glioblastoma) 치료제로 승인되면서 임상적 활용 가능성을 입증하였다. 최근에는 COL7A1 유전자 변이에 의해 발생하는 이영양형 수포성 표피박리증(dystrophic epidermolysis bullosa, DEB) 치료를 목적으로 개발된 비복제성(non-replicating) HSV 유전자 치료제인 비쥬벡(VyjuvekⓇ, beremagene geperpavec, B-VEC)이 2023년 미국 FDA 승인을 획득하면서 HSV 플랫폼의 임상적 가치가 다시 주목받고 있다. 비쥬벡은 COL7A1 유전자를 피부 병변 부위에 직접 전달하는 최초의 도포형(topical) in vivo 유전자 치료제로 평가되며, 국소 적용만으로 상처 치유를 유도할 수 있다는 점에서 기존 유전자 치료제와 차별화된다. HSV 벡터는 비교적 낮은 면역원성을 나타내어 반복 투여가 가능하다는 장점을 가지며, 큰 크기의 유전자도 탑재할 수 있어 다양한 치료 유전자 전달에 활용 가능성이 높다. 그러나 안정적인 잠복 감염 조절과 장기 안전성 확보, 그리고 비신경 조직으로의 적용 확대는 여전히 해결해야 할 중요한 과제로 남아 있다. 비바이러스성 전달 벡터 비바이러스성 전달 시스템(Non-viral delivery system)은 바이러스 벡터 대비 낮은 면역원성과 삽입 돌연변이 위험 감소라는 장점을 가진다. 초기에는 전달 효율이 매우 낮아 제한적으로 사용되었으나, 최근 기술 발전이 빠르게 이루어졌다. 특히 지질나노입자(lipid nanoparticle, LNP)는 siRNA, mRNA, CRISPR guide RNA 등 다양한 핵산 전달 플랫폼으로 발전하면서 가장 중요한 비바이러스성 전달체로 부상하였다. 코로나19 mRNA 백신의 성공은 LNP 기술 발전을 가속화한 대표적인 사례이다. 비바이러스성 전달 시스템은 일시적 발현과 높은 적재 용량이라는 장점 덕분에 유전자 편집 분야에서 특히 유용하게 활용되고 있다. 그러나 현재까지는 간(liver) 이외 조직에 대한 효율적 표적화가 제한적이라는 한계가 존재하며, 이를 극복하기 위한 조직 특이적 나노입자 개발 연구가 활발히 진행 중이다. 1. 지질 나노입자(LNP-based gene therapy) 지질 나노입자(Lipid nanoparticle, LNP) 전달 기술은 소형 간섭 RNA(siRNA), 메신저 RNA(mRNA) 및 CRISPR/Cas9 시스템과 같은 핵산 기반 치료제를 체내로 효과적으로 전달할 수 있게 하면서 유전자 치료 분야의 중요한 전환점을 마련하였다. LNP는 일반적으로 양이온성 또는 이온화 가능한 지질(ionizable lipid), 보조 지질(helper lipid), 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-지질 및 콜레스테롤 등 네 가지 주요 구성 요소로 이루어지며, 이러한 성분들은 전달 효율, 세포 흡수, 콜로이드 안정성 및 구조적 안정성에 중요한 영향을 미친다. 2013년 Teresa Coelho 연구팀은 Dlin-MC3-DMA 기반 LNP가 우수한 전달 효율과 내약성을 가진다는 점을 보고하였으며, 이는 유전성 트랜스티레틴 매개 아밀로이드증(hereditary transthyretin-mediated amyloidosis, hATTR) 치료제인 파티시란(Patisiran, OnpattroⓇ)의 개발로 이어졌다. 파티시란은 2018년 미국 FDA 승인을 받은 최초의 LNP 캡슐화 siRNA 치료제로, 희귀 말초신경질환 치료를 위한 최초의 siRNA 기반 의약품으로 평가된다. 2. N-아세틸갈락토사민(GalNAc-based gene therapy) N-아세틸갈락토사민(N-acetylgalactosamine, GalNAc) 기반 전달 기술은 현재 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)와 소형 간섭 RNA(siRNA) 전달에 가장 널리 활용되는 핵산 치료제 전달 플랫폼 중 하나이다. GalNAc는 간세포 표면에 풍부하게 발현되는 asialoglycoprotein receptor(ASGPR)에 높은 친화성을 가지며, 이를 이용해 핵산 치료제를 간세포에 선택적으로 전달할 수 있다. 일반적으로 GalNAc는 siRNA 또는 ASO와 결합하여 단일 접합체(conjugate)를 형성하며, 이후 수용체 매개 세포내 섭취(receptor-mediated endocytosis)를 통해 간세포 내부로 전달되어 약리 작용을 나타낸다. 대표적인 GalNAc 기반 siRNA 치료제로는 기보시란(Givosiran,GivlaariⓇ)이 있다. 기보시란은 간세포 내 ALAS1 mRNA를 표적으로 하는 피하 투여 RNA 간섭(RNA interference) 치료제로, δ-아미노레불린산(ALA)과 포르포빌리노겐(PBG)의 축적을 감소시켜 급성 간성 포르피린증(acute hepatic porphyria, AHP)을 치료한다. 미국 FDA는 2019년 기보시란을 AHP 성인 환자 치료제로 승인하였다. 루마시란(Lumasiran, OxlumoⓇ)은 또 다른 GalNAc 기반 siRNA 치료제로, hydroxyacid oxidase 1(HAO1)을 표적으로 하여 옥살산(oxalate) 생성을 감소시킨다. 루마시란은 원발성 고옥살산뇨증 1형(primary hyperoxaluria type 1, PH1) 치료제로 2020년 FDA와 EMA 승인을 획득하였다. 인클리시란(Inclisiran, LeqvioⓇ)은 PCSK9 발현을 억제하는 GalNAc 기반 siRNA 치료제로, 고콜레스테롤혈증 및 죽상경화성 심혈관질환 환자의 LDL-콜레스테롤 감소를 목적으로 사용되며 2021년 FDA 승인을 받았다. 또한 부트리시란(Vutrisiran, AmvuttraⓇ)은 트랜스티레틴(transthyretin, TTR)을 표적으로 하는 GalNAc 기반 siRNA 치료제로, 유전성 트랜스티레틴 매개 아밀로이드증(hATTR amyloidosis) 환자의 다발성 신경병증 치료를 위해 2022년 미국에서 승인되었다. 최근 승인된 네도시란(Nedosiran, RivflozaⓇ)은 합성 이중가닥 siRNA 치료제로, 원발성 고옥살산뇨증(PH1) 환자의 요중 옥살산 수치를 감소시키는 치료제이다. 네도시란은 2023년 미국에서 비교적 신기능이 유지된 9세 이상 소아 및 성인 환자 치료제로 승인되었다. GalNAc 플랫폼은 간세포 특이적 전달 효율이 매우 높고, 정맥주사 없이 피하 투여가 가능하며, 상대적으로 낮은 용량에서도 강력한 유전자 억제 효과를 나타낸다는 장점을 가진다. 이에 따라 현재 다양한 간 표적 RNA 치료제 개발에서 핵심 전달 기술로 활용되고 있다. 유전자 치료제의 임상 적용 및 상업화 상황은 어떠한가? 지금까지 유전자 치료 연구의 주요 표적 질환은 크게 두 가지 요소에 의해 결정되어 왔다. 첫째는 특정 세포나 조직을 얼마나 효율적으로 표적화할 수 있는가 하는 벡터 기술의 한계와 가능성이었고, 둘째는 해당 질환이 가지는 미충족 의료 수요(unmet medical need)의 크기였다. 이러한 관점에서 유전자 치료의 발전사는 단순한 기술 진보의 역사라기보다는, 질환 특성·벡터 생물학·제조 기술·안전성 문제·규제 환경이 상호작용하며 형성된 과정이라고 할 수 있다. 유전자 치료의 대표적 성공 사례 중 하나는 유전성 망막 질환이다. 특히 RPE65 결핍에 의한 유전성 망막 이영양증은 생명을 위협하는 질환은 아니지만, AAV 벡터의 망막색소상피세포에 대한 높은 형질전환 효율 덕분에 유전자 치료 개발이 빠르게 진행되었다. 대표적으로 AAV2 기반 치료제인 럭스터나(LuxturnaⓇ)는 망막하 주사(subretinal injection)를 통해 비교적 낮은 용량만으로도 높은 치료 효과를 나타냈으며, 2017년 FDA 최초의 AAV 유전자 치료제로 승인되었다. 이는 동일한 AAV 기반 치료제라도 뒤센 근디스트로피(DMD) 치료제 엘레비디스(Elevidys)와 비교할 때 요구되는 벡터 용량이 수천 배 이상 차이난다는 점에서 중요한 의미를 가진다. 이러한 사례는 질환 선택 과정에서 벡터 친화성(tropism), 조직 접근성, 제조 가능성, 고용량 투여 시 독성 문제 등이 얼마나 중요한 영향을 미치는지를 보여준다. 암 암은 유전자 치료 역사 전반에 걸쳐 가장 활발하게 연구된 적응증 중 하나이다. 암은 높은 사망률과 재발률로 인해 미충족 의료 수요가 매우 크며, 위험성이 존재하는 혁신적 치료법도 상대적으로 수용될 가능성이 높았다. 실제로 인간 유전자 전달을 최초로 임상적으로 적용한 사례는 1989년 미국 국립암연구소(NCI)의 Steven Rosenberg 연구팀이 수행한 전이성 흑색종 환자 대상 종양침윤림프구(TIL) 유전자 표지 연구였다. 이후 암 분야는 유전자 치료 연구에서 가장 큰 비중을 차지하게 되었으며, 전 세계 최초 승인 유전자 치료제 5개 중 4개가 암 치료제였다는 사실도 이러한 흐름을 보여준다. 특히 최근 암 유전자 치료에서 가장 중요한 발전은 CAR-T 세포치료제의 등장이다. CAR-T 치료는 일반적으로 환자의 자가 T세포를 채취한 후, 렌티바이러스 벡터를 이용하여 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현시키고 이를 다시 체내에 주입하는 ex vivo 유전자 치료 방식이다. CAR의 세포외 도메인은 특정 종양 항원을 인식하는 단클론항체 유래 scFv(single-chain variable fragment)로 구성되며, 세포내 도메인은 T세포 활성화 신호 전달 구조를 포함한다. CD19를 발현하는 B세포 급성림프구성백혈병 및 림프종에서는 매우 우수한 임상 효과가 입증되었으며, 이후 다발성골수종 등으로 적응증이 확대되었다. 2024년 기준 전 세계적으로 승인된 CAR-T 세포치료제는 11종에 이른다. 반면 고형암에서는 종양 미세환경의 면역억제성, 종양 침투의 어려움 등으로 인해 아직 제한적인 성과를 보이고 있다. 원발성 면역결핍증 원발성 면역결핍증(Primary immunodeficiency)은 유전자 치료 역사에서 가장 초기부터 연구된 분야 중 하나이다. 1990년 NIH에서 시행된 ADA 결핍 중증복합면역결핍증(ADA-SCID) 치료는 최초의 치료 목적 유전자 치료 임상시험으로 평가된다. 초기에는 감마 레트로바이러스 벡터를 이용해 자가 T세포에 ADA 유전자를 도입하였으며, 이후 조혈줄기세포(HSC)를 표적으로 하는 전략으로 발전하였다. 그러나 초기 치료에서는 형질전환 세포 비율이 낮고, 일부 환자에서 LMO2 원종양유전자 활성화에 의한 백혈병 발생 사례가 보고되면서 삽입 돌연변이 문제가 중요한 안전성 이슈로 부상하였다. 이후 SIN(self-inactivating) 렌티바이러스 벡터 개발을 통해 위험성을 감소시키면서 임상 적용이 확대되었고, ADA-SCID 치료제 스트림벨리스(StrimvelisⓇ)는 2016년 유럽에서 승인되었다. 다만 환자 수가 매우 적고 상업적 수익성이 제한적이라는 이유로 2023년 시장에서 철수하였다. 이는 희귀질환 유전자 치료가 임상적 성공과 상업적 성공이 반드시 일치하지 않는다는 점을 보여주는 대표적 사례이다. 심혈관 질환 심혈관 질환 역시 높은 유병률 때문에 초기부터 유전자 치료의 주요 표적이 되었다. 그러나 대부분의 심혈관 질환은 다인자성·다유전자성 질환이라는 특성을 가지기 때문에 단일 유전자 교정만으로 충분한 치료 효과를 얻기 어렵다는 한계가 있었다. 초기에는 혈관신생을 촉진하기 위한 성장인자 전달 전략이 활발히 연구되었고, 심부전에서는 SERCA2a나 adenylate cyclase type 6와 같은 유전자 조절 전략이 시도되었다. 최근에는 간 표적 siRNA 기반 치료제인 렉비오(LeqvioⓇ)는 PCSK9 발현을 억제하여 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 치료제로 승인되면서 심혈관 분야에서 RNA 기반 유전자 치료의 새로운 가능성을 보여주었다. 특히 siRNA 기술은 2000년 당시에는 존재하지 않았던 플랫폼이라는 점에서 유전자 치료 기술 진화의 대표적 사례로 평가된다. 안과 질환 안과 질환은 최근 20년간 가장 빠르게 성장한 유전자 치료 분야 중 하나이다. 이는 AAV 벡터의 망막 내 전달 효율이 매우 우수하기 때문이다. 2000년 Hauswirth 연구팀은 망막하 주사를 이용한 AAV 유전자 전달의 높은 효율성을 이미 보고하였고, 이후 러긋터나(LuxturnaⓇ) 승인 이후 산업계와 학계의 관심이 급격히 증가하였다. 망막은 상대적으로 면역 특권(immune privilege) 환경을 가지며, 적은 용량으로도 치료 효과를 유도할 수 있어 유전자 치료에 매우 적합한 장기로 평가된다. 대사질환 대사질환(Inborn errors of metabolism)은 단일 유전자 결함에 의해 발생하는 경우가 많기 때문에 유전자 치료의 이상적인 표적 중 하나로 간주되어 왔다. 특히 간(liver)은 AAV 벡터에 대한 높은 친화성을 보이는 장기이기 때문에 혈우병 A·B, 요소회로질환, 폼페병 등의 치료 연구가 활발히 진행되었다. 혈우병 분야에서는 간세포에 응고인자 유전자를 전달하여 장기간 응고인자 발현을 유지하는 전략이 성공적으로 개발되었으며, 이는 간 표적 AAV 유전자 치료의 대표적 성공 사례로 평가된다. 그러나 고용량 전신 투여에 따른 간독성 및 면역반응은 여전히 중요한 제한 요소로 남아 있다. 중추신경계 질환 중추신경계(CNS) 질환 분야에서도 유전자 치료는 빠르게 발전하였다. 특히 AAV9 벡터가 혈뇌장벽(blood-brain barrier)을 통과할 수 있다는 사실은 중요한 전환점이 되었다. 이를 기반으로 개발된 척수성 근위축증(SMA) 치료제 졸겐스마(ZolgensmaⓇ)는 신생아 환자에서 뛰어난 치료 효과를 보였으며, CNS 질환 유전자 치료 상업화의 가능성을 입증하였다. 이후 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병 등 다양한 신경계 질환으로 연구 범위가 확대되고 있다. 근육 질환 근육 질환 분야에서는 뒤센 근디스트로피(DMD)가 대표적 적응증으로 부상하였다. DMD는 디스트로핀(dystrophin) 유전자 이상에 의해 발생하며, 대규모 환자 단체와 재단의 적극적인 연구 지원이 유전자 치료 발전을 촉진하였다. 최근 엘레비디스(ElevidysⓇ)의 FDA 승인 이후 근육 질환 유전자 치료에 대한 관심은 더욱 증가하였다. 그러나 근육 조직 전체에 충분한 유전자 전달을 위해서는 매우 높은 용량의 AAV 벡터가 필요하다는 점이 여전히 중요한 기술적·안전성 한계로 남아 있다. 폐 질환 폐 질환에서는 낭포성 섬유증(CF)이 가장 초기부터 유전자 치료 연구의 중심이었다. 실제로 AdV 및 AAV 벡터의 최초 인체 적용 사례도 CF 환자에서 수행되었다. 그러나 폐 조직으로의 안정적인 유전자 전달이 어렵고, 이후 CFTR 조절제와 같은 소분자 치료제가 등장하면서 폐 질환 유전자 치료 연구는 상대적으로 감소하였다. 최근에는 코로나19 팬데믹 이후 mRNA 및 LNP 기반 플랫폼이 백신과 호흡기 감염 치료에 활용되면서 폐 관련 유전자 전달 기술이 다시 주목받고 있다. 유전자 치료제의 제조와 품질관리(CMC)는 어떠한가? 유전자 치료제는 바이러스 벡터 또는 세포 기반 시스템을 이용하기 때문에 기존 합성의약품과는 다른 복잡한 제조 및 품질관리(Chemistry, Manufacturing and Controls, CMC) 체계를 요구한다. 제품의 구조적 복잡성과 공정 민감성이 높아 제조공정 자체가 치료제의 안전성 및 유효성에 직접적인 영향을 미친다. 유전자 치료제 제조의 핵심은 바이러스 벡터 생산이다. 현재 아데노연관바이러스(AAV), 렌티바이러스 및 레트로바이러스 등이 주요 전달체로 사용된다. 특히 AAV는 낮은 면역원성과 장기 발현 특성으로 가장 널리 활용되고 있으나, 생산 수율이 제한적이고 대규모 생산이 어렵다는 한계를 가진다. 일반적으로 HEK293 세포 기반 transient transfection 방식이 사용되며, 최근에는 생산 효율 향상을 위한 stable cell line 및 suspension culture 기술 개발이 활발히 진행되고 있다. 세포 배양 공정은 유전자 치료제 제조의 핵심 단계로, pH, 용존산소(DO), 온도 및 nutrient feeding 조건이 제품 품질에 직접적인 영향을 미친다. 공정 중 세포 스트레스가 증가하면 벡터 생산성이 감소하거나 비정상 입자(empty capsid)가 증가할 수 있어 정밀한 공정 제어가 필요하다. 생산 이후에는 정제 및 품질평가 과정이 수행된다. 바이러스 벡터 제조 과정에서는 세포 유래 단백질, 잔류 DNA 및 비정상 입자 등이 함께 생성될 수 있으므로 chromatography 및 filtration 기반 정제 공정을 통해 제거해야 한다. 최근에는 치료 유전자를 포함한 full capsid와 empty capsid를 분리하는 고해상도 정제 기술이 중요하게 평가되고 있다. 품질평가에서는 identity, purity, safety 및 potency 평가가 핵심 요소이다. 특히 역가(Potency) 시험은 단순한 바이러스 입자 수가 아니라 실제 생물학적 활성과 치료 효과를 반영해야 하므로 cell-based assay 및 기능 평가 시험이 활용된다. 그러나 potency assay는 시험법 표준화와 변동성 관리가 어려워 유전자 치료제 CMC의 가장 도전적인 분야 중 하나로 평가된다. 유전자 치료제는 장기 안정성 문제도 중요한 과제이다. 바이러스 벡터는 온도 변화와 물리적 스트레스에 민감해 장기 보관 중 입자 응집 및 활성 감소가 발생할 수 있다. 이에 따라 엄격한 냉장·냉동 보관(cold-chain management)이 요구되며, 일부 제품은 초저온 유통 시스템이 필요하다. 현재 미 FDA에서 세포 및 유전자 치료제로 승인된 약제는? 2026년 4월 기준 FDA 승인 세포·유전자치료제는 기술적으로 CAR-T, TCR-T/TIL, ex vivo 유전자변형 조혈모세포치료제, in vivo 바이러스 벡터 유전자치료제, 조직공학·재생 세포치료제, 제대혈 유래 조혈모세포 제품으로 구분할 수 있다. 초기 승인 제품은 제대혈 및 자가 세포치료제 중심이었으나, 2017년 킴리아(KymriahⓇ)와 예스카타(YescartaⓇ) 승인 이후 CAR-T가 혈액암 치료의 대표 플랫폼으로 자리 잡았다. 이후 AAV 기반 in vivo 유전자치료제는 망막질환, SMA, 혈우병, DMD, AADC 결핍증, 유전성 난청으로 적응증을 확장하였다. 최근에는 카스게비(CasgevyⓇ)와 같은 CRISPR 기반 ex vivo 유전자편집 치료제, 테셀라(TecelraⓇ)와 같은 TCR-T, 암타그비(AmtagviⓇ)와 같은 TIL 치료제까지 등장하면서 세포·유전자치료제는 암, 희귀질환, 유전성 대사질환, 조직재생 영역으로 빠르게 확장되고 있다. 1. CAR-T 세포치료제 CAR-T 치료제는 환자 T 세포를 체외에서 유전적으로 조작해 암세포 항원을 인식하도록 만든 뒤 다시 주입하는 방식이다. 현재 승인 제품은 주로 혈액암에 집중되어 있으며, CD19 또는 BCMA를 표적으로 한다. 2. TCR-T 및 종양침윤림프구(TIL) 치료제 TCR-T는 세포 내 항원을 HLA를 통해 인식할 수 있으며, TIL 치료제는 종양조직에서 분리한 림프구를 증식시켜 재투여하는 방식이다. 고형암 치료 확장 가능성이 큰 차세대 세포면역치료 플랫폼으로 평가된다. 3. Ex vivo 유전자변형 조혈모세포 치료제 환자 조혈모세포를 체외에서 유전자 교정 또는 유전자 삽입 후 재주입하는 전략이다. CRISPR 기반 유전자편집 치료제와 lentiviral vector 기반 치료제가 포함된다. 4. In vivo 바이러스 벡터 유전자치료제 치료 유전자를 바이러스 벡터에 탑재하여 체내에 직접 전달하는 플랫폼이다. 현재 AAV 기반 치료제가 가장 큰 비중을 차지하며, 혈우병·망막질환·신경근육질환·희귀 유전질환 영역으로 확대되고 있다. 5. 비유전자변형 세포치료제 및 조직공학 제품 이 범주는 유전자 삽입보다 세포 자체의 면역조절·재생·조직복구 기능을 이용한다. 재생의학 및 조직공학 분야의 대표 플랫폼이다. 6. 제대혈 유래 조혈모세포 제품 제대혈 기반 조혈모세포 제품은 세포·유전자치료 분야의 초기 상용화 플랫폼 중 하나이다. 주로 조혈모세포 이식에 사용되며, 최근에는 ex vivo 확장기술 기반 제품까지 등장하고 있다. 유전자 치료제의 초고가 약가와 사회적 과제는 어떻게 해결하는가? 유전자 치료제는 단회 투여(one-time treatment)만으로 질환의 근본 원인을 교정하거나 장기간 치료 효과를 기대할 수 있다는 점에서 기존 의약품과 차별화되는 혁신적 치료법으로 평가된다. 특히 희귀 유전질환, 신경근육질환 및 일부 암 질환에서 기존 치료의 한계를 극복할 가능성을 제시하며 현대 의학의 중요한 전환점으로 자리잡고 있다. 그러나 이러한 혁신성에도 불구하고 초고가 약가로 인해 다양한 사회적 과제가 제기되고 있다. 현재 주요 유전자 치료제의 약가는 수억원에서 수십억원 수준에 이르며, 일부 AAV 기반 치료제와 CAR-T 세포치료제는 단회 치료 비용이 10억원 이상에 달한다. 이러한 높은 약가는 제한된 환자 수, 복잡한 제조공정, 바이러스 벡터 생산, 세포 조작 및 품질관리(CMC) 비용, 장기간 연구개발 투자 등이 복합적으로 반영된 결과이다. 유전자 치료제의 초고가 약가는 건강보험 재정에도 큰 부담을 초래한다. 기존 보험 체계는 반복적 약제비 지출 구조를 기반으로 하지만, 유전자 치료제는 단기간에 대규모 비용이 집중되는 특징을 가진다. 이에 따라 재정 지속가능성(sustainability)에 대한 우려와 함께 제한된 의료 재원을 특정 초고가 치료제에 집중하는 문제도 논의되고 있다. 이러한 문제를 완화하기 위해 위험분담제도(Risk Sharing Agreement, RSA)가 도입되고 있다. RSA는 제약사와 보험자가 치료 효과와 재정적 위험을 분담하는 제도로, 환급형, 성과기반형, 분할지불형 및 총액제한형 방식 등이 활용된다. 특히 치료 효과가 일정 기간 유지되지 않을 경우 약가 일부를 환급하거나 장기간 분할 지불하는 모델이 논의되고 있다. 그러나 RSA 역시 장기 추적관찰 필요성, 임상 성과 평가의 어려움 및 복잡한 계약 구조 등 여러 한계를 가진다. 또한 국가별 보험 체계 차이에 따라 동일 치료제라도 접근성과 급여 여부가 달라질 수 있다. 또 다른 문제는 접근성 격차(access disparity)이다. 초고가 치료제는 국가 간 및 사회경제적 계층 간 치료 기회의 불균형을 심화시킬 수 있으며, 이는 의료 형평성(equity) 및 사회 정의(social justice) 측면에서 중요한 윤리적 문제로 이어진다. 특히 희귀질환 환자는 치료 대안이 제한적이기 때문에 사회적 요구가 매우 높지만, 현실적으로 모든 환자에게 무제한적 치료 제공은 어렵다. 결국 유전자 치료제 시대에는 의학적 혁신뿐 아니라 사회적 합의(social consensus)가 필수적이다. 정부, 보험자, 제약사, 의료진 및 환자단체가 함께 치료 접근성과 건강보험 재정 안정성 사이의 균형점을 모색해야 하며, 현실적인 약가 정책과 새로운 지불 모델 구축이 필요하다. 참고문헌 1. Harry L. Malech et al. “Evolution of Gene Therapy, Historical Perspective” Hematol Oncol Clin North Am. 2022 August ; 36(4): 627–645. 2. Dan Wang et al. “Gene therapy then and now: A look backat changes in the field over the past 25 years” Molecular Therapy Vol. 33 No 5 1889-1902 May 2025. 3. Gabriel L. Butterfield et al. “Gene regulation technologies for gene and cell therapy” Molecular Therapy Vol. 33 No 5 2104-2122 May 2025. 4. Giulliana Augusta Rangel Gonçalves et al. “Gene therapy: advances, challenges and perspectives” einstein. 2017;15(3):369-75. 5. Reena Goswami at al. “Gene Therapy Leaves a Vicious Cycle” Front. Oncol. 9:297 2017. 6. Guannan Geng et al. “Viral and non-viral vectors in gene therapy: current state andclinical perspectives” eBioMedicine2025;118: 105834. 7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등).

단제라(DawnzeraⓇ, 성분명: donidalorsen, 개발사: Ionis Pharmaceuticals)는 프리칼리크레인(prekallikrein)을 표적으로 하는 최초의 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)로, 작년 8월 미국 FDA에서 ‘12세 이상 성인 및 소아 유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE) 환자의 발작 예방’ 적응증으로 승인됐다. 유전성 혈관부종(HAE)은 SERPING1 유전자의 병원성 변이로 인해 C1 억제제(C1-INH)의 결핍(1형) 또는 기능 이상(2형)이 발생하는 희귀 유전질환이다. 이로 인해 제XII인자(Factor XII)의 조절 장애가 발생하고, 혈장 프리칼리크레인(plasma prekallikrein)이 칼리크레인(kallikrein)으로 과도하게 활성화된다. 활성화된 칼리크레인은 고분자량 키니노겐(high-molecular-weight kininogen, HMWK)을 분해해 강력한 혈관확장물질인 브라디키닌(bradykinin)의 생성을 증가시킨다. 브래디키닌에 의한 혈관 투과성 증가는 예측 불가능하고 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 부종 발작을 유발하며, 환자의 삶의 질에 심각한 영향을 미친다. 현재 HAE 관리 가이드라인에서는 혈장 유래 C1 억제제 농축액, lanadelumab, berotralstat 등을 1차 장기 예방 치료로 권고하고 있다. 그러나 여전히 상당수 환자에서 질병 부담이 지속되고 있어, 투여 빈도가 낮으면서도 질병 조절 효과가 우수한 새로운 예방 치료제에 대한 필요성이 제기되어 왔다. 도니달로르센은 삼분지 N-아세틸갈락토사민(triantennary N-acetylgalactosamine, GalNAc3) 모이어티가 결합된 ASO로, 간세포에서 생성되는 혈장 프리칼리크레인의 발현을 선택적으로 억제한다. 이를 통해 kallikrein–kinin cascade를 조절하고, 궁극적으로 브라디키닌 생성을 감소시켜 혈관 투과성 증가와 부종 발생을 억제한다. 도니달로르센의 허가 임상인 OASIS-HAE 연구에서는 총 90명의 환자가 4주마다 도니달로르센을 투여받은 군(45명), 8주마다 투여받은 군(23명), 또는 위약군(22명)에 배정되었다. 최소제곱평균(least-squares mean) 시간 보정 발작률(time-normalized attack rate)은 4주 투여군에서 0.44(95% 신뢰구간[CI], 0.27~0.73), 8주 투여군에서 1.02(95% CI, 0.65~1.59), 위약군에서 2.26(95% CI, 1.66~3.09)이었다. 1주차부터 25주차까지의 평균 발작률은 위약군 대비 4주 투여군에서 81% 감소했으며(95% CI, 65~89; P&0.001), 8주 투여군에서는 55% 감소했다(95% CI, 22~74; P=0.004). 기저치 대비 발작률의 중앙값 감소율은 각각 90%, 83%, 16%였다. 약효가 충분히 발현된 이후인 5주차부터 25주차까지의 평균 발작률은 위약군 대비 4주 투여군에서 87% 감소했으며(95% CI, 72~94; P&0.001), 8주 투여군에서는 60% 감소했다(95% CI, 25~79). 또한 4주마다 도니달로르센을 투여한 군은 혈관부종 삶의 질 설문지(Angioedema Quality-of-Life Questionnaire) 총점 변화에서 25주차 기준 최소제곱평균 개선 효과가 위약군보다 18.6점 우수했다(95% CI, 9.5~27.7; P&0.001). 해당 설문지는 0~100점 범위로 평가되며, 점수가 높을수록 삶의 질이 낮음을 의미한다. 가장 흔한 이상반응은 주사 부위 홍반, 두통, 비인두염이었으며, 전체 이상반응의 98%는 경증 또는 중등도였다. 유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE)는 무엇인가? 혈관부종(Angioedema)은 혈관 투과성 증가로 인해 발생하는 질환으로, 크게 알레르기성(비만세포 또는 IgE 매개성) 혈관부종과 비알레르기성 혈관부종으로 구분된다. 유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE)은 레닌–안지오텐신–알도스테론계 차단제 유발 혈관부종, 가성 알레르기성 혈관부종, 후천성 혈관부종과 함께 비알레르기성 혈관부종에 속한다. HAE는 C1 esterase inhibitor(C1-INH)를 암호화하는 SERPING1(SERine Protease INhibitor, Family G, Member 1) 유전자의 이상으로 인해 발생하는 드문 상염색체 우성 유전질환으로, 약 5만 명 중 1명꼴로 발생하는 것으로 알려져 있다. 대부분의 환자에서는 C1-INH의 양적 결핍 또는 기능 이상이 존재하며, 이로 인해 kallikrein–kinin cascade가 비정상적으로 활성화되어 반복적인 혈관부종이 발생한다. 정상 생리 상태에서 C1-INH는 factor XIIa와 plasma kallikrein을 억제해 bradykinin 생성 과정을 조절한다. 그러나 HAE 환자에서는 이러한 조절 기전이 소실되어 bradykinin이 과도하게 생성된다. Bradykinin은 혈관 내피세포의 bradykinin B2 receptor를 활성화해 혈관 확장과 혈관 투과성 증가를 유발하며, 결과적으로 피부, 위장관 및 상기도에 반복적인 부종이 발생한다. HAE는 일반적으로 세 가지 유형으로 분류된다. 1형(Type I) HAE는 C1-INH의 양적 결핍이 특징이며, 2형(Type II) HAE는 C1-INH의 양은 정상이나 기능적 활성이 감소된 형태이다. 3형(Type III) HAE는 정상적인 C1-INH 수치와 기능을 보이지만 혈관부종이 발생하는 유형이다. 임상 증상과 질병 유발 요인은 환자마다 다양하게 나타날 수 있다. 일반적으로 HAE는 급성 발작성 피부 또는 점막하 혈관부종과 복통을 동반하며, 부종은 신체 대부분 부위에서 발생할 수 있으나 얼굴과 사지에 가장 흔하다. 피부 혈관부종은 함몰되지 않으며 경계가 불분명한 양상을 보인다. 피부 병변 외에도 위장관과 호흡기가 흔하게 침범되는 내장 기관이다. 피부 병변은 가장 눈에 띄는 증상이지만, 내장 혈관부종 역시 환자에게 상당한 불편을 초래하며 질환 진단에 중요한 단서를 제공한다. 특히 후두 부종은 흔한 초기 증상은 아니지만 HAE 환자에서 발생할 수 있는 치명적인 합병증 중 하나이다. 일반적으로 발병 후 수 시간에 걸쳐 증상이 악화되며, 적절히 치료하지 않을 경우 기도 폐쇄로 인해 급격한 사망에 이를 수 있어 신속한 인지와 처치가 매우 중요하다. HAE 진단에서는 임상 증상뿐 아니라 증상 발현 연령도 중요한 고려 요소이다. 대부분의 환자는 20세 이전에 증상이 시작되지만, 어린 소아에서는 무증상인 경우가 많아 조기 진단이 어려울 수 있다. 환자의 연령 자체가 질환을 배제하거나 확진하는 절대적 기준은 아니지만, 감별 진단과 적절한 치료 전략 수립에 도움이 된다. 급성 증상의 지속 기간 역시 HAE 진단에서 중요한 요소이다. 대부분의 급성 혈관부종 발작은 2~5일 동안 지속된 뒤 특별한 치료 없이 자연적으로 호전된다. 이러한 전형적인 경과는 만성적이거나 비발작성 증상을 보이는 다른 질환과의 감별에 도움이 되며, 반복적인 발작 양상을 적절히 인지하고 진단하는 데 중요한 임상적 단서를 제공한다. C1-INH(C1 esterase inhibitor)는 무슨 단백질인가? C1-INH는 serine protease inhibitor(세린 프로테아제 억제제)로, 주로 간세포에서 합성되며 SERPING1 유전자에 의해 암호화된다. C1-INH는 HAE 발작과 관련된 여러 protease를 직접 또는 간접적으로 억제하는 핵심 조절 단백질이다. 정상 생리 상태에서 C1-INH는 C1r 및 C1s와 같은 보체계(complement pathway)의 주요 억제제로 작용하며, factor XIIa와 plasma kallikrein을 포함한 접촉 활성화계(contact activation system)의 활성도 조절한다. 또한 plasmin 및 factor XIa 등 섬유소용해계(fibrinolytic pathway)의 protease에 대해서도 상대적으로 약한 억제 작용을 나타내어, 염증 반응과 혈관 투과성 증가가 과도하게 활성화되는 것을 방지한다(Figure 1). 보체계 측면에서 C1-INH는 classical complement pathway의 초기 단계를 조절하는 데 중요한 역할을 한다. C1 complex는 C1q, C1r, C1s로 구성되며, 면역복합체가 형성되면 C1r과 C1s가 활성화되어 complement cascade가 시작된다. C1-INH는 활성화된 C1r 및 C1s에 결합해 이들의 효소 활성을 억제함으로써 complement overactivation을 방지한다. 따라서 C1-INH가 결핍되거나 기능이 저하되면 complement activation이 증가하게 되며, 임상적으로 낮은 C4 수치는 HAE 진단에 사용되는 대표적인 바이오마커로 알려져 있다. 또한 C1-INH는 표적 효소의 활성 부위를 비가역적으로 억제함으로써 kallikrein과 factor XIIa의 연쇄 활성화를 차단한다. 특히 factor XIIa와 plasma kallikrein은 접촉 활성화계의 핵심 요소로서 high-molecular-weight kininogen(HWK)을 절단해 bradykinin을 생성하는데, C1-INH는 이러한 과정을 상위 단계(upstream)에서 조절함으로써 bradykinin-mediated vascular leakage를 억제한다. HAE 환자에서는 기능성 C1-INH의 부족으로 인해 접촉 활성화계가 적절히 조절되지 못하고 지속적으로 활성화된다. 그 결과 kallikrein에 의한 HMWK의 과도한 절단이 발생하고, 과량의 free bradykinin이 생성된다. 생성된 bradykinin은 강력한 혈관활성 펩타이드(vasoactive peptide)로서, 혈관 내피세포의 bradykinin B2 receptor를 활성화하여 혈관 확장과 모세혈관 투과성 증가를 유발하며, 이로 인해 피부, 위장관 및 상기도에서 반복적인 혈관부종이 발생하게 된다. 또한 bradykinin은 내피세포 수축, 통각수용체 활성화 및 기관지 수축에도 관여하여 HAE 환자에서 나타나는 부종, 통증 및 마른기침 등의 임상 증상을 유발하는 주요 매개체로 작용한다. 위 그림에서, C1-INH는 보체(complement), 접촉 활성화(contact activation) 및 섬유소용해(fibrinolytic) 경로에 관여하는 프로테아제를 억제한다. HAE에서는 기능적 C1-INH의 결핍으로 인해 접촉 경로가 적절히 억제되지 못하고 과활성화되며, 그 결과 kallikrein에 의한 high molecular weight kininogen의 비조절적 절단이 발생한다. 이는 강력한 혈관활성 펩타이드인 bradykinin의 과도한 생성을 초래한다. 유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE)의 병인은 무엇인가? HAE는 일반적으로 C1-INH의 농도와 기능적 활성에 따라 세 가지 아형(subtype)으로 분류된다. 1형(Type I) HAE는 전체 환자의 약 80~85%를 차지하는 가장 흔한 형태로, C1-INH 단백의 양적 결핍이 특징이다. 반면 2형(Type II) HAE는 약 15~20%를 차지하며, C1-INH의 혈중 농도는 정상 또는 정상에 가깝지만 기능적 활성이 감소해 단백이 정상적으로 작용하지 못하는 것이 특징이다. 정상 C1-INH를 가진 HAE(과거 type III로 분류)는 드문 형태로, 주로 여성에서 발생하며 에스트로겐 의존적 특성을 보인다. 이 환자군에서는 C1-INH의 양과 기능은 정상 범위이지만 반복적인 혈관부종 발작이 발생하며, 정확한 병태생리는 아직 충분히 규명되지 않았다. 1형 및 2형 HAE는 모두 C1-INH를 암호화하는 SERPING1 유전자의 돌연변이와 관련되어 있다. C1-INH는 세린 프로테아제 억제제(serine protease inhibitor)로서 응고계(coagulation cascade)의 factor XIa, 접촉 활성화계(contact activation system)의 factor XIIa 및 plasma kallikrein, 섬유소용해계(fibrinolytic system)의 plasmin, 그리고 보체계(complement system)의 mannose-binding lectin-associated serine protease(MASP)-1 및 MASP-2를 포함한 다양한 생물학적 경로를 조절한다. 현재까지 SERPING1 유전자에서는 150개 이상의 돌연변이가 보고되었으며, 1형과 2형 HAE는 생성되는 C1-INH의 양과 기능에 따라 구분된다. 1형 HAE에서는 잘못 접히거나(truncated) 비정상적으로 합성된 C1-INH로 인해 혈중 C1-INH 농도가 감소한다. 이 경우 생성된 단백 자체는 일부 기능을 유지할 수 있으나 전체 단백 농도가 감소해 기능적 부족 상태가 발생한다. 반면 2형 HAE에서는 기능을 상실한 C1-INH 단백이 생성되지만 단백 분비는 유지되므로, 혈중 농도는 정상 범위로 측정될 수 있다. 유전학적으로 제1형 HAE는 미스센스(missense), 넌센스(nonsense), 삽입(insertion), 결실(deletion) 돌연변이 등 다양한 형태의 변이와 연관된다. 반면 제2형 HAE는 주로 SERPING1 유전자의 exon 8에서 발생하는 미스센스 돌연변이와 관련되는 것으로 알려져 있다. HAE의 아형과 관계없이 접촉 활성화계가 정상적으로 조절되기 위해서는 기능적 C1-INH 활성이 최소 약 40% 이상 유지되어야 하는 것으로 알려져 있다. 또한 HAE는 상염색체 우성 유전양식을 따르며, 변이 유전자가 정상 대립유전자의 기능에 부정적인 영향을 미치는 우성 음성(dominant-negative) 기전을 통해 이형접합체에서도 질환이 발현되는 것으로 설명된다. 유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE)에 미국 FDA에서 승인된 약제는? Human or recombinant C1 inhibitor 임상적으로 사용되는 C1-INH 치료제는 혈장 유래(plasma-derived) C1-INH와 재조합(recombinant) human C1-INH로 구분된다. 가장 전통적인 치료 접근은 결핍된 C1-INH를 직접 보충하는 방식이다. Plasma-derived C1-INH 제제인 Berinert, Cinryze 및 Haegarda는 인간 혈장에서 정제된 C1-INH를 투여함으로써 부족한 serpin 기능을 회복시킨다. 이들 약물은 factor XIIa와 plasma kallikrein을 비가역적으로 억제하여 kallikrein–kinin cascade의 과활성화를 차단하며, 결과적으로 high-molecular-weight kininogen(HMWK)으로부터 bradykinin이 생성되는 과정을 감소시킨다. Berinert는 급성 발작 치료에 사용되며 정맥 투여 후 비교적 빠르게 부종 진행을 억제한다. Cinryze는 반복 투여를 통한 장기 예방요법으로 승인되었으며, 지속적인 C1-INH 농도 유지로 발작 빈도를 감소시킨다. Haegarda는 피하주사형 C1-INH 제제로 개발되어 환자의 자가투여 편의성과 혈중 농도의 안정성을 향상시켰다. Recombinant human C1-INH 제제인 Ruconest 역시 동일한 기전을 가지며, transgenic rabbit milk에서 생산된 재조합 단백질이라는 점에서 혈장 유래 감염 위험을 줄였다는 특징이 있다. Kallikrein inhibitor Kallikrein inhibitor는 plasma kallikrein 자체를 직접 억제한다. Plasma kallikrein은 HMWK를 절단하여 bradykinin을 생성하는 중심 효소이기 때문에, 이를 차단하면 병태생리의 핵심 단계를 직접 억제할 수 있다. Ecallantide(KalbitorⓇ)는 recombinant protein 형태의 kallikrein inhibitor로, 활성 kallikrein의 catalytic site에 결합하여 효소 활성을 억제한다. 이를 통해 급성 발작 시 bradykinin 생성이 감소하며 비교적 빠른 증상 개선 효과를 나타낸다. 그러나 드물게 아나필락시스가 보고되어 의료진 감독하 투여가 권고된다. Lanadelumab(Takhzyro)는 완전 인간 단클론 항체 기반의 kallikrein inhibitor로, 활성 plasma kallikrein에 선택적으로 결합하여 장기간 효소 활성을 차단한다. 반감기가 길어 2~4주 간격의 피하주사가 가능하며, 장기 예방요법에서 발작 빈도를 현저히 감소시키는 효과를 보였다. Berotralstat(OrladeyoⓇ)는 최초의 경구용 장기 예방 HAE 치료제로 승인된 소분자 kallikrein inhibitor이다. 경구 복용 후 plasma kallikrein의 활성 부위에 경쟁적으로 결합하여 지속적인 bradykinin 생성을 억제하며, 기존 주사제 대비 복약 편의성이 크게 향상되었다. Sebetralstat(EkterlyⓇ)는 2025년 7월 미국 FDA에서 HAE의 급성 발작 치료에 승인되었다. 이 약제는 최초의 경구용 on-demand HAE 치료제로, 급성 발작 초기에 복용 시 신속하게 kallikrein 활성을 억제하여 bradykinin 생성을 감소시킨다. 이는 기존의 주사 기반 급성 치료 패러다임을 경구 자가치료 형태로 전환시킨 중요한 발전으로 평가된다. Selective bradykinin B2 receptor antagonist Icatibant(FirazyrⓇ)는 생성된 bradykinin이 혈관 내피세포의 B2 receptor에 결합하는 것을 경쟁적으로 차단한다. 이 약제는 병태생리의 가장 downstream 단계에서 작용하기 때문에 이미 생성된 bradykinin에 의한 혈관 투과성 증가를 직접 억제할 수 있다. 급성 발작 시 피하주사로 사용되며, 비교적 빠른 증상 개선 효과를 나타낸다. Factor XIIa 억제제 Garadacimab(AndembryⓇ)은 factor XIIa에 결합하는 단클론 항체로, 2025년 6월 미국 FDA에서 12세 이상 성인용 및 청소년 HAE 발작예방제로 승인되었다. 이 약제는 contact activation pathway의 초기 단계를 차단한다. Factor XIIa는 prekallikrein을 kallikrein으로 전환시키는 핵심 효소이므로, 이를 억제하면 전체 kallikrein–kinin cascade가 광범위하게 차단된다. 따라서 downstream bradykinin 생성 역시 감소하게 되며, 장기 예방요법에서 유의한 발작 감소 효과가 확인되었다. RNA 기반 치료제 Donidalorsen(DawnzeraⓇ)은 GalNAc-conjugated ASO 기반 치료제로 2025년 9월 미국 FDA에서 12세 이상 성인 및 소아 HAE 환자의 발작 예방 승인되었다. 이 약제는 간세포 내에서 prekallikrein(PKK)을 암호화하는 KLKB1 mRNA에 상보적으로 결합한다. 이후 RNase H1을 활성화하여 표적 mRNA의 분해를 유도함으로써 PKK 단백질 합성을 감소시킨다. PKK는 plasma kallikrein의 전구체이므로, 이 약제는 kallikrein 생성 자체를 upstream 단계에서 감소시킨다. 결과적으로 downstream bradykinin 생성이 장기적으로 억제되며, 이는 기존 단백질 또는 항체 기반 억제제와 차별화되는 RNA-targeted precision medicine 접근법으로 평가된다. 또한 GalNAc conjugation 기술을 통해 간세포 표면의 asialoglycoprotein receptor(ASGPR)에 선택적으로 전달되어 효율적인 hepatic uptake와 긴 작용 지속시간을 확보하였다. 도니달로르센은 어떤 약제인가? 도니달로르센은 HAE 예방 치료를 위해 개발된 삼지형(triantennary) N-아세틸갈락토사민(GalNAc3) 구조가 결합된 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide, ASO) 치료제이다. GalNAc3 결합은 prekallikrein의 주요 생산 부위인 간세포로의 선택적 흡수를 촉진하며, 비결합 ASO 대비 최대 30배 높은 효능을 가능하게 해 저용량·저빈도 투여를 가능하게 한다. 도니달로르센은 upstream 단계에서 prekallikrein 발현 자체를 억제함으로써 bradykinin-mediated inflammatory edema를 근원적으로 차단하는 RNA 기반 예방 전략을 제공한다. 도니달로르센에 대한 초기 임상 연구는 비결합형 모체 ASO인 IONIS-PKKRx를 이용해 수행되었으며, 이후 GalNAc3가 결합된 화합물인 도니달로르센(IONIS-PKK-LRx)으로 개발이 이어졌다. 안티센스 기전을 통해 prekallikrein 발현을 억제할 수 있다는 인간 대상 개념 증명(proof of concept)은 초기 1상 연구에서 확립되었다. 해당 연구에서 비결합형 ASO인 IONIS-PKKRx는 50–400mg 용량으로 피하주사(subcutaneous injection, SC) 방식으로 투여되었다. 이후 도니달로르센을 이용한 무작위배정(randomized), 이중맹검(double-blind), 위약대조(placebo-controlled), 용량 증량(dose-escalation) 방식의 1상 연구가 진행되었으며, 후속 임상을 위한 적정 용량으로 월 1회 피하주사 80mg이 결정되었다. 도니달로르센 80mg을 4주마다 1회 피하주사했을 때 HAE 발작률은 유의하게 감소했으며, 이상반응 발생률도 낮게 나타났다. 도니달로르센 투여군에서 2명 이상에게 발생한 가장 흔한 이상반응은 두통(14%)이었으나, 이는 오히려 위약군(33%)에서 더 높은 빈도로 보고되었다. 또한 응고 이상(coagulation abnormalities), 혈소판 감소, 혈색소 수치 변화, 신기능 변화 및 심전도 이상은 관찰되지 않았다. 도니달로르센 2상 시험 데이터를 활용한 사후 분석(post hoc analysis)에서는 prekallikrein 억제가 응고 활성 증가나 섬유소용해 활성 감소를 유발하지 않는다는 결과가 도출되었다. 이는 prekallikrein이 내인성 응고 경로(intrinsic coagulation pathway)의 핵심 구성 요소라는 점에서 임상적으로 중요한 의미를 가진다. 임상적으로 도니달로르센은 혈장 prekallikrein 농도를 유의하게 감소시키며, OASIS-HAE 연구에서 HAE 발작 빈도를 현저히 감소시킨 것으로 보고되었다. 특히 4주 또는 8주 간격 투여 시 지속적인 prekallikrein suppression과 함께 월간 발작률 감소 효과가 확인되었다. 도니달로르센은 어떤 약리 기전인가? 도니달로르센의 GalNAc3 구조는 간세포(hepatocyte)에 높은 수준으로 발현되는 아실로당단백 수용체(asialoglycoprotein receptor, ASGPR)에 높은 친화성을 가지며, 이를 통해 약물이 선택적으로 간에 흡수되도록 한다. 이 약제는 prekallikrein RNA의 exon 9에 존재하는 20개의 뉴클레오타이드 서열과 완전히 상보적으로 결합하여, 간세포에서 생성되는 plasma prekallikrein의 발현을 선택적으로 억제한다. 이를 통해 kallikrein–kinin cascade를 조절하고, 궁극적으로 bradykinin 생성 감소를 유도해 혈관 투과성 증가와 혈관부종 발생을 억제한다. GalNAc3가 결합된 분자는 ASGPR에 결합한 뒤 수용체 매개 세포내이입(receptor-mediated endocytosis)을 통해 세포 내로 유입된다. 이후 엔도좀(endosome)의 약산성 환경에서 ASO는 수용체로부터 분리되며, GalNAc3 구조는 glycolytic hydrolase에 의해 절단된다. 이어 ASO는 세포질(cytosol)로 방출된다. 세포질로 이동한 ASO는 prekallikrein mRNA에 상보적으로 결합하고, 형성된 prekallikrein RNA–antisense duplex 복합체는 RNase H1을 활성화하여 표적 mRNA의 분해를 유도한다. 이 과정은 간세포 내 prekallikrein 단백 합성을 감소시키며, 결과적으로 plasma kallikrein 활성 저하를 초래한다(Figure 3). Plasma kallikrein은 고분자량 키니노겐(high-molecular-weight kininogen, HMWK)을 절단하여 bradykinin을 생성하는 핵심 효소이므로, prekallikrein 발현 감소는 bradykinin 생성 억제로 이어진다. 결과적으로 혈관 투과성 증가와 혈관부종 발생이 효과적으로 억제된다. 도니달로르센(DAWNZERA)의 허가임상은 어떻게 진행되었나? DAWNZERA의 유전성 혈관부종(HAE) 발작 예방을 위한 예방요법(prophylaxis) 효과는 성인 및 12세 이상 소아 환자를 대상으로 한 24주간의 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 임상시험인 OASIS-HAE(NCT05139810)에서 평가되었다. OASIS-HAE 시험에는 1형 및 2형 HAE 환자인 성인 및 12세 이상 소아 환자 90명이 포함되었으며, 이들은 8주간의 시험 전 관찰(run-in) 기간 동안 연구자에 의해 확인된 발작을 최소 2회 이상 경험한 환자들이었다. 환자들은 DAWNZERA 80mg을 4주마다 1회 투여받는 군(n=45), DAWNZERA 80mg을 8주마다 1회 투여받는 군(n=23), 또는 이에 상응하는 위약(placebo) 투여군(n=22)으로 무작위 배정되었다. 환자들은 시험 참여 이전에 안드로겐(androgens) 및 트라넥삼산(tranexamic acid)을 제외한 다른 HAE 예방 약물을 중단해야 했으며, 모든 환자들은 돌발성(breakthrough) HAE 발작 치료를 위한 구제약(rescue medication) 사용은 허용되었다. OASIS-HAE 시험의 인구학적 특성 및 기저 특성은 Table 3에 제시되어 있다. OASIS-HAE 시험의 1차 평가변수(primary endpoint)는 0주차부터 24주차까지의 HAE 발작률(4주당 연구자에 의해 확인된 HAE 발작 횟수)이었다. Table 4에 제시된 바와 같이, DAWNZERA 80mg을 4주마다 또는 8주마다 피하 투여한 경우 위약(placebo) 대비 HAE 발작률이 통계적으로 유의하게 감소한 것으로 나타났다. 치료 기간 전반에 걸쳐 DAWNZERA 치료군에서 관찰된 HAE 발작률의 기저치 대비 평균 감소는 Figure 1에 제시되어 있다. 사전에 정의된 2차 평가변수(pre-defined secondary endpoints)는 4주차부터 24주차까지 평가되었다. 중등도 또는 중증 HAE 발작률은 DAWNZERA 80mg 4주 간격 투여군에서 0.12, DAWNZERA 80mg 8주 간격 투여군에서 0.68, 위약군에서 1.15였다. 이는 위약 대비 중등도 또는 중증 HAE 발작률이 각각 89%(95% 신뢰구간[CI]: 66, 97) 및 41%(95% CI: -26, 72) 감소한 것을 의미한다. 급성 치료(acute therapy)가 필요한 HAE 발작률은 DAWNZERA 80mg 4주 간격 투여군에서 0.15, DAWNZERA 80mg 8주 간격 투여군에서 0.59, 위약군에서 1.80이었다. 이는 위약 대비 급성 치료가 필요한 HAE 발작이 각각 92%(95% CI: 77, 97) 및 67%(95% CI: 29, 85) 감소한 것을 의미한다. 4주차부터 24주차까지 발작이 전혀 발생하지 않은(attack-free) 환자의 비율은 DAWNZERA 80mg 4주 간격 투여군에서 53%, DAWNZERA 80mg 8주 간격 투여군에서 35%, 위약군에서 9%였다. 이에 따른 발작 없음 상태의 오즈비(odds ratio)는 각각 11.79(95% CI: 2.34, 59.36) 및 3.23(95% CI: 0.46, 22.85)이었다. 기저치 대비 4주차부터 24주차까지 HAE 발작률이 ≥50%, ≥70%, ≥90% 감소한 환자 비율은 다음과 같았다. • DAWNZERA 80mg 4주 간격 투여군: 93%, 82%, 62% • DAWNZERA 80mg 8주 간격 투여군: 83%, 65%, 48% • 위약군: 27%, 18%, 9% 도니달로르센의 허가임상의 문제점은 무엇인가? OASIS-HAE는 성인 및 12세 이상 소아의 유전성 혈관부종(HAE) 환자를 대상으로 도니달로르센의 장기 예방효과를 평가하기 위해 수행된 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 임상시험이다. 본 연구는 위약 대조 설계를 통해 도니달로르센의 예방 효과를 객관적으로 평가하였으며, 24주 동안의 치료 기간 동안 HAE 발작률, 중등도 또는 중증 발작률, 급성 치료가 필요한 발작률 및 attack-free 비율과 같은 임상적으로 의미 있는 평가변수를 포함하였다. 또한 4주 및 8주 간격의 피하 투여군을 함께 평가함으로써 다양한 투여 전략에 대한 유효성을 확인하고자 하였다. 특히 최대 8주 간격 투여 가능성은 환자의 투약 부담과 치료 편의성을 개선할 수 있는 장점으로 평가된다. 그러나 본 연구는 몇 가지 제한점을 가진다. 전체 등록 환자 수가 90명으로 비교적 적었으며, 특히 8주 간격 투여군의 환자 수가 제한적이어서 일부 평가변수에서는 신뢰구간이 넓게 나타났다. 실제로 중등도 또는 중증 HAE 발작 감소 효과에 대한 8주 투여군의 신뢰구간은 음수를 포함하여 통계적 불확실성이 존재하였다. 또한 본 연구는 위약과의 비교만 수행되었으며, 현재 사용되고 있는 표준 장기 예방치료제인 C1-esterase inhibitor 제제 또는 칼리크레인 억제제와의 직접 비교는 이루어지지 않았다. 따라서 기존 치료 대비 상대적인 유효성 및 안전성을 명확히 평가하기에는 제한이 있다. 아울러 연구 기간이 24주로 비교적 짧아 장기적인 예방 효과와 안전성을 충분히 평가하기에는 한계가 있으며, 12세 미만 소아 환자에 대한 자료 또한 포함되지 않았다. 또한 환자들은 연구 참여 이전에 기존 예방치료를 중단해야 했기 때문에 실제 임상 환경과 차이가 있을 가능성이 있다. 따라서 OASIS-HAE는 도니달로르센의 HAE 장기 예방 효과를 입증한 핵심 임상시험으로 평가되지만, 장기 안전성 및 기존 표준 치료와의 비교를 포함한 추가 연구가 필요할 것으로 판단된다. 도니달로르센의 치료적 위치는? 도니달로르센은 기존 HAE 장기 예방 치료(long-term prophylaxis, LTP) 전략의 한계를 보완할 수 있는 새로운 기전의 치료제로 평가된다. 현재 HAE 장기 예방 치료에는 혈장 유래 C1-INH 제제, kallikrein 억제제인 lanadelumab, 그리고 경구용 kallikrein 억제제인 berotralstat 등이 사용되고 있다. 이러한 치료제들은 발작 빈도를 유의하게 감소시키는 효과를 보였으나, 일부 환자에서는 여전히 잔여 발작(residual attack)이 지속되고 치료 부담(treatment burden)이 남아 있다는 한계가 있다. 특히 정맥 또는 반복적인 피하 투여에 대한 부담, 약물 순응도의 문제, 그리고 완전한 질병 조절의 어려움은 새로운 예방 치료제 개발의 필요성을 제기해 왔다. 도니달로르센은 간세포에서 생성되는 plasma prekallikrein(PKK)의 mRNA를 선택적으로 억제하는 GalNAc-conjugated ASO로서, kallikrein–kinin cascade를 상위 단계에서 조절한다는 점에서 기존 치료제와 차별화된다. 특히 plasma kallikrein 자체의 활성을 직접 억제하는 기존 kallikrein 억제제와 달리, PKK의 생성 자체를 감소시켜 지속적인 bradykinin 생성 억제를 유도한다는 특징이 있다. 이러한 기전은 비교적 긴 투여 간격과 안정적인 약효 유지 가능성으로 이어질 수 있다. 실제로 OASIS-HAE 연구에서 도니달로르센은 4주 간격 투여 시 발작률을 위약 대비 81% 감소시켰으며, 약효가 안정적으로 발현된 이후에는 최대 87%까지 감소 효과를 나타냈다. 또한 8주 간격 투여에서도 유의한 예방 효과가 확인되어, 장기간 약효 지속 가능성을 시사하였다. 이는 일부 환자에서 투여 빈도를 줄이면서도 효과적인 질병 조절을 가능하게 할 수 있다는 점에서 임상적 의미가 있다. 삶의 질 측면에서도 도니달로르센은 유의한 개선 효과를 보였다. HAE는 반복적이고 예측 불가능한 발작으로 인해 환자의 사회생활, 직업 활동 및 심리적 안정에 지속적인 영향을 미치는 질환이다. OASIS-HAE 연구에서 도니달로르센 4주 투여군은 Angioedema Quality-of-Life Questionnaire 점수를 유의하게 개선시켰으며, 이는 단순한 발작 감소를 넘어 환자 중심적 치료 효과(patient-centered outcome)를 제공할 수 있음을 시사한다. 안전성 측면에서는 대부분의 이상반응이 경증 또는 중등도였으며, 주사 부위 반응과 두통, 비인두염 등이 주로 보고되었다. 중대한 안전성 이슈가 제한적이었다는 점은 장기 예방 치료제로서의 적용 가능성을 뒷받침한다. 특히 GalNAc3 기반 전달 플랫폼을 이용함으로써 간세포 선택성이 향상되고 전신 노출이 감소해, 기존 ASO 치료제에서 우려되던 일부 독성 문제를 완화할 가능성도 제시되고 있다. 종합하면, 도니달로르센은 bradykinin 매개 병태생리를 upstream 단계에서 조절하는 새로운 ASO 기반 치료제로서, 낮은 투여 빈도와 우수한 발작 억제 효과를 동시에 기대할 수 있는 차세대 HAE 예방 치료제로 자리매김할 가능성이 있다. 도니달로르센의 추후 해결 과제는 무엇인가? 도니달로르센의 임상적 유효성 입증 이후 실제 치료제로서의 지속 가능성과 상업적 경쟁력 확보 측면에서 논의될 수 있다. 첫째, 장기 안전성(long-term safety)에 대한 검증이 필요하다. 도니달로르센은 단기 임상시험에서는 우수한 예방 효과를 보였으나, 장기간 투여 시 면역반응, 간독성 및 예기치 않은 오프타깃(off-target) 효과 가능성에 대한 지속적인 관찰이 요구된다. 특히 희귀질환 치료제의 특성상 제한된 환자 수로 인해 장기 추적 데이터 확보가 필수적이다. 둘째, 기존 HAE 치료제 대비 차별화 전략이 요구된다. 현재 시장에는 C1 esterase inhibitor 제제와 plasma kallikrein 억제제가 이미 상용화되어 있으며, 예방 효과와 투약 편의성 측면에서 경쟁이 심화되고 있다. 따라서 도니달로르센은 투약 간격 연장, 자가주사 편의성 향상, 발작 감소율 개선 등을 통해 임상적 우월성을 입증해야 한다. 셋째, 실제 임상환경(real-world setting)에서의 효과 검증이 필요하다. 임상시험은 제한된 조건과 대상군에서 수행되므로, 실제 의료현장에서는 다양한 연령군, 동반질환 환자 및 중증 환자에서의 효과와 안전성을 추가적으로 평가해야 한다. 이러한 real-world evidence는 향후 치료 가이드라인 반영과 보험 급여 확대의 근거 자료로 활용될 수 있다. 넷째, 경제성 및 접근성 문제가 존재한다. RNA 치료제는 일반적으로 높은 생산 비용과 약가를 수반하기 때문에 보험 급여 적용 여부와 약가 협상이 핵심 요인으로 작용한다. 특히 희귀질환 치료제 시장에서는 환자 접근성(accessibility) 확보가 치료 확산에 직접적인 영향을 미친다. 마지막으로, 제조 공정 및 공급망 안정화 역시 중요한 과제로 제시된다. ASO 기반 치료제는 생산 공정이 복잡하고 품질 관리 기준이 엄격하기 때문에, 상업화 이후 안정적인 대량 생산 체계 구축과 원가 절감 전략이 필요하다. 이는 장기적인 시장 경쟁력 유지와 글로벌 공급 확대를 위해 필수적인 요소로 평가된다. 참고문헌 1. Marc Riedl “Recombinant human C1 esterase inhibitor in the management of hereditary angioedema” Clin Drug Investig 2015; 35:407–417) 2. Ameratunga R et al “New Therapies for Type 1 and Type 2 Hereditary Angioedema” NEJM 2024;391:79–81. 3. Marc A. Riedl et al. “Clinical Progress in Hepatic Targeting for NovelProphylactic Therapies in Hereditary Angioedema” J Allergy Clin Immunol Pract. 2024;12(4):911-8). 4. Evan S. Sinnathamby et al. “Hereditary Angioedema: Diagnosis, ClinicalImplications, and Pathophysiology” Adv Ther (2023) 40:814–827. 5. Marc A. Riedl et al “Patient- Reported Outcomes in the Phase III OASIS- HAE Study of Donidalorsen for Hereditary Angioedema” Allergy, 2025; 80:2361–2368. 6. Marc A. Riedl “Donidalorsen Treatment of Hereditary Angioedemain Patients Previously on Long-Term Prophylaxis” J Allergy Clin Immunol Pract. 2025;13(9):2381-2389.e3. 7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등).

RNA 표적 치료(RNA-targeted therapeutics)란 무엇인가? RNA 표적 치료는 질병 관련 유전자의 발현을 RNA 수준에서 조절하여 치료 효과를 달성하는 혁신적인 약물 개발 패러다임이다. 전통적인 저분자 약물이 효소 억제제로 작용하거나 세포막 또는 세포 내 수용체를 조절하는 것과 달리, RNA 표적 치료제는 단백질 생산의 근원인 mRNA를 직접 표적으로 삼아 질병 유발 단백질의 합성 자체를 차단한다. 기존의 저분자 약물은 단백질의 특정 '주머니(pocket)'에 결합해야 작용할 수 있는데, 이러한 결합 부위가 없는 단백질은 약물로 공략할 수 없어 'undruggable(치료 불가능)'로 분류되었다. RNA 표적 치료는 단백질이 만들어지기 전 단계인 mRNA를 차단함으로써, 기존에 치료할 수 없었던 표적에 대한 개입을 가능하게 하였다. RNA 치료제의 개념은 안티센스 RNA의 발견, RNA-단백질 직접 상호작용의 규명, 기능성 비암호화 RNA의 발견, 그리고 RNA 유도 유전자 편집 기술의 발전과 함께 반복적으로 부상하였다. 현재까지 미국 FDA는 13개의 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO), 7개의 소간섭 RNA(siRNA), 2개의 앱타머를 승인하였으며, COVID-19 mRNA 백신의 성공은 RNA 치료제의 임상적 가능성을 전 세계적으로 입증하였다. RNA 표적 치료의 핵심 원리는 Watson-Crick 염기쌍 상보성에 기반한다. 치료용 올리고뉴클레오타이드는 일반적으로 15-30개 뉴클레오타이드 길이로 설계되며, 질병 관련 단백질을 암호화하는 mRNA 또는 조절 RNA의 특정 영역에 상보적으로 결합한다. 비경구 투여 후 올리고뉴클레오타이드가 세포 내로 진입하여 상보적인 RNA에 결합하면, 이 상호작용은 표적 mRNA의 분해 또는 기능 변화를 유도하여 암호화된 단백질의 번역을 감소시킨다. 생물정보학적 분석을 통해 표적 RNA에 대해 높은 특이성을 가지면서 의도하지 않은 bystander RNA와의 교차 결합을 피하는 서열을 신중하게 설계할 수 있으며, 이를 통해 밀접하게 관련된 유전자 가족의 단일 구성원도 선택적으로 표적화할 수 있다. 올리고뉴클레오타이드 약물이 상보적 mRNA 또는 pre-mRNA에 결합한 후 발생하는 결과는 표적 서열의 특성에 따라 달라지며, 효소적 절단에 의한 mRNA 분해, pre-mRNA 스플라이싱 패턴의 변화, 또는 조절 RNA 기능의 변화를 포함한다. RNA 표적 치료의 종류는? RNA 표적 치료제는 작용 기전과 분자 구조에 따라 크게 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO), 소간섭 RNA(siRNA), 앱타머(aptamer), 그리고 mRNA 치료제로 분류된다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드(Antisense oligonucleotide, ASO) ASO는 특정 RNA 서열에 상보적으로 결합하도록 설계된 짧은 합성 핵산으로, 유전자 발현 조절을 목적으로 개발된 분자 치료 플랫폼이다. 일반적으로 길이는 약 15–25개의 뉴클레오타이드로 구성되며, DNA, RNA 또는 다양한 화학적 변형 뉴클레오타이드의 조합으로 이루어진다. ASO는 생체 내 안정성, 결합 친화도, 약동학적 특성을 향상시키기 위해 다양한 화학적 변형이 도입된다. 대표적으로 phosphorothioate backbone, 2′-O-methoxyethyl(2′-MOE), locked nucleic acid(LNA) 등의 변형이 사용되며, 이러한 변형은 뉴클레아제 분해 저항성을 증가시키고 표적 RNA에 대한 결합력을 향상시킨다. 구조적 설계에 따라 ASO는 여러 유형으로 구분되며, 대표적으로 중앙에 DNA 구간을 포함하는 gapmer, 전 구간이 변형된 뉴클레오타이드로 구성된 fully modified ASO, 그리고 스플라이싱 조절을 목적으로 하는 splice-switching ASO 등이 있다. 이러한 구조적 다양성은 목적에 따른 기능적 최적화를 가능하게 한다. ASO는 높은 서열 특이성을 기반으로 특정 유전자의 발현을 선택적으로 조절할 수 있어, 유전 질환, 희귀질환, 암 및 다양한 난치성 질환에서 치료 전략으로 활용되고 있다. 또한 RNA를 표적으로 한다는 특성상 단백질 기반 약물로 접근이 어려운 표적에 대해서도 적용 가능하며, 맞춤형 치료 설계가 가능한 장점을 가진다. 그러나 효율적인 세포 및 핵 내 전달, 조직 특이적 분포, 오프타겟 효과, 면역 반응 등은 여전히 해결해야 할 주요 과제로 남아 있다. 소간섭 RNA(siRNA) siRNA는 21-23개 뉴클레오타이드 길이의 이중 가닥 RNA로, RNA 간섭(RNAi) 기전을 통해 작용한다. siRNA가 세포질로 진입하면 RNA 유도 침묵 복합체(RISC)에 로딩되고, 가이드 가닥(안티센스 가닥)이 패신저 가닥으로부터 분리되어 상보적인 표적 mRNA에 결합한다. 이후 RISC 내의 Argonaute 2(Ago2) 효소가 표적 mRNA를 효소적으로 절단하여 분해를 유도한다. siRNA의 핵심적 장점은 촉매적 기전에 있다. 절단 후 RISC는 동일한 가이드 가닥에 의해 인식되는 추가적인 표적 mRNA를 장기간에 걸쳐 분해할 수 있다. 이러한 촉매적 특성으로 인해 siRNA는 ASO보다 더 긴 투여 간격이 가능하며, 일부 siRNA 약물은 6개월에 1회 투여로 충분한 효과를 나타낸다. ASO와 siRNA의 작용 부위에도 차이가 있다. ASO는 주로 핵에서 pre-mRNA에 작용하여 엑손과 인트론 모두를 표적화할 수 있는 반면, siRNA는 세포질에서 성숙한 스플라이싱된 mRNA에 작용한다. 현재 미국 FDA 승인 siRNA 약물로는 patisiran, givosiran, lumasiran, inclisiran, vutrisiran, nedosiran, fitusiran 등이 있다. 앱타머(Aptamer) 앱타머는 특정 단백질 표적에 높은 친화력과 특이성으로 결합하는 단일 가닥 올리고뉴클레오타이드로, 3차원 구조를 형성하여 항체와 유사하게 작용한다. 다른 RNA 치료제가 핵산을 표적으로 하는 것과 달리, 앱타머는 단백질에 직접 결합하여 그 기능을 조절한다. 미국 FDA 승인 앱타머로는 연령 관련 황반변성 치료제인 pegaptanib과 지도모양 위축 치료제인 avacincaptad pegol이 있다. 앱타머는 종양 표적화 약물 전달 시스템에서 표적 리간드로도 활용되고 있다. mRNA 치료제(mRNA Therapeutics) mRNA 치료제는 세포 내에서 치료 단백질을 직접 발현시키는 접근법으로, 유전자 침묵이 아닌 단백질 생산을 목표로 한다. mRNA는 지질 나노입자(LNP)에 캡슐화되어 세포 내로 전달되며, 세포질에서 리보솜에 의해 번역되어 치료 단백질을 생산한다. COVID-19 mRNA 백신의 성공은 mRNA 플랫폼의 임상적 가능성을 전 세계적으로 입증하였다. 현재 mRNA 기술은 백신 플랫폼을 넘어 암 면역치료와 단백질 대체 요법으로 확장되고 있으며, 자가 증폭 mRNA(saRNA)와 원형 RNA(circRNA) 등 차세대 기술이 개발 중이다. 신흥 RNA 치료 기술 기존 플랫폼 외에도 CRISPR-Cas13 기반 RNA 편집, ADAR(adenosine deaminase acting on RNA) 매개 염기 편집, 소분자 스플라이싱 조절제(risdiplam 등), 그리고 RNA 표적 소분자 약물 등 새로운 기술이 부상하고 있다. 이러한 기술들은 기존 올리고뉴클레오타이드 약물의 한계를 극복하고 경구 투여가 가능한 RNA 표적 치료제 개발의 가능성을 열고 있다. ASO는 어떤 약제인가? 비정상적인 단백질 생성이나 대사는 다양한 중증 질환 및 장애와 밀접하게 관련되어 있다. 단백질은 메신저 RNA(mRNA)에 저장된 유전 정보를 해독하는 과정을 통해 생성되므로, 비정상적인 단백질 생성 역시 mRNA를 표적으로 하여 조절할 수 있다. 또한 RNA에 대한 이해가 심화되면서 RNA가 수행하는 다양한 기능이 밝혀졌다. 비코딩 RNA(ncRNA)가 알려지기 전까지 mRNA는 단순히 DNA와 리보솜 사이에서 단백질 합성을 매개하는 역할만 하는 것으로 여겨졌다. 그러나 ncRNA의 일종인 마이크로RNA(miRNA), 전령 RNA 유래 소형 RNA, 유사유전자(pseudogene), PIWI 상호작용 RNA(piRNA), 장쇄 비코딩 RNA(lncRNA), 원형 RNA(circRNA) 등은 유전자 발현 조절을 통해 다양한 생물학적 기능의 핵심 조절자로 작용하는 것으로 확인되었다. 따라서 전령 RNA(pre-mRNA), mRNA 또는 비코딩 RNA(ncRNA)를 표적으로 하는 안티센스 전략은 질병 유발 단백질의 생성을 조절함으로써 치료에 활용될 수 있다. 소분자 기반의 단백질 표적 치료제와 달리, 안티센스 약물은 표적 RNA 서열과 Watson–Crick 염기쌍 결합 규칙에 따라 상보적으로 결합함으로써 효과를 나타낸다. 단백질을 암호화하는 핵산 서열이 밝혀져 있다면, 해당 mRNA에 결합하여 단백질 생성을 억제하는 분자를 설계할 수 있다(Figure 1). 단백질의 아미노산 서열 정보를 담고 있는 DNA 또는 RNA의 뉴클레오티드 서열을 센스(sense) 가닥이라고 하며, 이중가닥 DNA에서 이에 상보적인 서열은 안티센스(antisense) 가닥이라고 한다. 또한 RNA 또는 DNA의 센스 가닥에 높은 특이성으로 결합하는 안티센스 뉴클레오티드를 합성할 수 있다. 이러한 ASO는 인체 유전체뿐 아니라 바이러스 및 기타 감염성 병원체의 유전체에 의해 발현되는 유전자 산물 역시 선택적으로 차단할 수 있다. 치료용 ASO는 크게 올리고뉴클레오티드와 발현 뉴클레오티드의 두 가지 형태로 개발된다. 올리고뉴클레오티드는 일반적으로 15~20개의 핵산 염기로 이루어진 짧은 단일가닥 DNA이며, 자동 DNA 합성기를 이용해 제조할 수 있다. 반면 발현 뉴클레오티드는 아데노바이러스, 레트로바이러스 또는 플라스미드 벡터와 같은 유전자 치료용 발현 벡터를 이용해 제작된다. 이러한 벡터를 환자에게 투여하면 환자 세포 내에서 ASO가 생성된다. 발현 벡터는 수십 개에서 수천 개 길이의 다양한 안티센스 RNA를 생성하도록 설계할 수 있다. 그러나 이 접근법은 이론적으로는 매력적이지만, 안전성과 효능 측면에서 여전히 한계가 존재한다. 최근 미국 FDA가 여러 핵산 기반 치료제를 승인하면서 안티센스 연구에 대한 관심은 더욱 높아지고 있다. 현재 다양한 안티센스 치료 후보물질이 심혈관 질환, 대사질환, 내분비질환, 신경계 질환, 신경근육 질환, 염증성 질환 및 감염성 질환 치료를 목표로 임상시험 단계에서 활발히 개발되고 있다. ASO의 작용 기전은? 약 40년 전, Zamecnik과 Stephenson은 13개 염기로 구겅된 합성 단일 가닥 ASO가 Rous 육종 바이러스 mRNA를 표적으로 하여 번역 정지를 유발할 수 있다고 처음 보고하였다. 여러 연구를 통해 활성 ASO는 일반적으로 15~20개 뉴클레오티드 길이이며 상보적 RNA를 표적으로 삼으면서도 심각한 비표적 독성을 유발하지 않는다는 것이 잘 확립되었다. 또한 포괄적인 연구를 통해 합성 ASO의 메커니즘은 RNA 절단(RNA cleavage)과 및 RNA 차단(RNA blockage)의 두 가지 유형으로 나눌 수 있다(Figure 2). 위 그림에서 1a)는 RNase H1 매개 절단, 1b)는 RNA 간섭(RNAi), 2a)는 입체적 장애, 2b) 스플라이스 조절이다. 1a)에서 ASO-mRNA 이중가닥은 RNase H1 효소를 모집하고 이 효소는 표적 mRNA를 절단한다. 1b)에서 RNA 유도 침묵 복합체(RISC)와 관련된 siRNA에 의한 mRNA을 분해한다. 2a)에서 ASO-mRNA 복합체는 mRNA와 리보솜의 상호작용을 입체적으로 차단하여 단백질 번역을 방해한다. 2b)에서는 스플라이스 스위칭 올리고뉴클레오티드(SSO)의 예이다. 사각형은 코딩 엑손(exon) 영역을 나타내고 곡선은 pre-mRNA의 비코딩 인트론(intron) 영역을 나타낸다. 붉은색 사각형은 엑손의 돌연변이 영역을 나타낸다. 점선은 전령 RNA(pre-mRNA)의 스플라이싱 패턴을 나타낸다. RNase H1 매개 절단, RNA 간섭 및 입체적 장애 메커니즘은 단백질 생성을 감소시키는 반면, 스플라이스 조절은 올바른 형태의 단백질을 생성한다. RNase H1 매개 mRNA 분해 ASO는 표적 mRNA와의 염기서열 상보성을 이용하여 유전자 발현을 선택적으로 억제하는 합성 핵산 치료제로, 특히 RNase H1 매개 기전은 가장 대표적인 작용 방식 중 하나다. 이 기전은 주로 DNA 기반의 ‘gapmer’ 구조를 갖는 ASO에서 나타나며, 세포 내에서 mRNA 분해를 유도하는 핵심 경로이다. ASO가 세포 내로 유입되면, 표적 mRNA와 상보적으로 결합하여 DNA-RNA hybrid를 형성한다. 이때 ASO의 중앙부는 DNA로 구성되어 있으며, 양 말단은 화학적으로 변형된 RNA 또는 유사체로 이루어져 안정성과 결합 친화도를 증가시킨다. 이러한 구조적 특징은 RNase H1 효소의 인식을 가능하게 하는 결정적 요소이다. RNase H1은 DNA-RNA 이중가닥을 특이적으로 인식하는 엔도뉴클레이스로, hybrid 상태에서 RNA 가닥만을 선택적으로 절단하는 특징을 가진다. RNase H1이 활성화되면, ASO와 결합된 mRNA는 특정 위치에서 절단되며, 이후 세포 내 exonuclease에 의해 추가적으로 분해된다. 이 과정에서 ASO 자체는 분해되지 않고 재사용될 수 있어, 소량으로도 반복적인 mRNA 분해를 유도하는 촉매적(catalytic) 특성을 보인다. 결과적으로 해당 mRNA로부터의 단백질 번역이 억제되며, 이는 질병 관련 단백질의 발현 감소로 이어진다. 이와 같은 RNase H1 의존적 mRNA 분해 기전은 핵 내에서 주로 일어나며, 이는 RNase H1이 핵에 풍부하게 존재하기 때문이다. 따라서 ASO는 세포질뿐 아니라 핵으로의 효과적인 전달이 중요하며, 최근에는 GalNAc 결합과 같은 표적화 전략을 통해 간세포로의 선택적 전달 효율을 높이고 있다. 따라서 RNase H1 매개 ASO 작용 기전은 ASO–mRNA 결합에 의한 hybrid 형성 -> RNase H1의 선택적 RNA 절단 -> 절단된 mRNA의 추가 분해 -> 단백질 발현 억제의 단계로 이루어지며, 이는 높은 서열 특이성과 효율성을 기반으로 한 RNA 표적 치료 전략의 핵심 원리로 자리 잡고 있다. 입체적 차단(Steric hindrance) ASO는 표적 RNA에 결합하여 효소적 절단을 유도하지 않고, 물리적 차단을 통해 유전자 발현을 조절하는 방식이다. 이러한 ASO는 일반적으로 RNase H1을 활성화하지 않도록 전 구간이 화학적으로 변형된 뉴클레오타이드로 구성되며, RNA와의 결합 안정성과 세포 내 안정성을 동시에 확보하도록 설계된다. 세포 내로 유입된 steric-blocking ASO는 표적 pre-mRNA 또는 성숙 mRNA의 특정 서열에 상보적으로 결합하여 40S 리보솜 소단위와의 상호작용을 억제하거나 40S 또는 60S 리보솜 소단위에 조립되는 것을 방지함으로써 번역 정지를 유발한다. 이는 RNA 분자의 구조적 접근성을 변화시키며, 리보솜, 스플라이싱 인자, 또는 기타 RNA 결합 단백질이 해당 부위에 접근하는 것을 물리적으로 방해한다. 따라서 입체 차단 기반 ASO는 RNA를 직접 절단하지 않고, 특정 기능적 부위를 물리적으로 차단함으로써 스플라이싱 조절 또는 번역 억제를 유도하는 정밀한 유전자 발현 조절 전략이다. 이러한 비절단(non-cleaving) 기전은 높은 서열 특이성과 함께 다양한 RNA 단계에서의 조절 가능성을 제공하며, 차세대 핵산 치료제 개발에 중요한 기반을 형성하고 있다. 스플라이스 변조(modulation) 또는 스플라이스 스위칭(switching) 세포 핵 내에서 전사된 pre-mRNA는 intron 제거와 exon 연결을 포함하는 스플라이싱 과정을 거치며, 이 과정은 spliceosome 복합체와 다양한 splicing factor에 의해 정밀하게 조절된다. 스플라이싱 변조를 유도하는 ASO는 pre-mRNA 단계에서 작용하여 특정 exon의 제외(skipping) 또는 포함(inclusion)을 유도한다. 이 기전은 주로 입체적 차단에 기반하며, RNase H1과 같은 효소적 절단을 유도하지 않고 RNA–단백질 상호작용을 물리적으로 차단함으로써 비정상적인 단백질 생성 억제 또는 기능성 단백질 번역 조절 효과를 나타낸다. 이러한 ASO는 pre-mRNA의 특정 서열, 예를 들어 exon–intron 경계 부위, exonic splicing enhancer(ESE), 또는 intronic splicing silencer(ISS)에 상보적으로 결합한다. 이 결합은 spliceosome이나 보조 인자의 접근을 방해하여 정상적인 스플라이싱 패턴을 변화시킨다. ASO의 결합 위치에 따라 두 가지 주요 효과가 나타난다. 먼저 exon 제외는 ASO가 전사체에 결합하여 비정상적인 해독 프레임을 교정하고, 짧지만 기능적인 단백질의 생성을 유도한다. 반면 exon 포함은 특정 부위에 결합하여 스플라이싱 억제 요소를 차단함으로써 해당 exon의 포함을 촉진한다. 이러한 전략은 돌연변이로 인해 발생한 비정상적 스플라이싱을 교정하거나, 기능적으로 유리한 isoform의 발현을 선택적으로 증가시키는 데 활용된다. 이들 ASO는 일반적으로 전 구간이 화학적으로 변형된 뉴클레오타이드로 구성되어 RNase H1 활성을 회피하며, RNA에 대한 높은 결합 친화도와 핵 내 안정성을 가진다. 또한 작용 단계가 pre-mRNA이므로 핵 내 전달 효율이 치료 효과를 결정짓는 중요한 요소로 작용한다. ASO 설계의 특징은 무엇인가? ASO는 일반적으로 13~30개의 뉴클레오티드 길이로 설계되며, Watson–Crick 염기쌍 결합을 통해 표적 mRNA 또는 pre-mRNA에 상보적으로 결합한다. ASO의 길이는 효능과 안전성 모두에 중요한 영향을 미친다. 짧은 올리고뉴클레오티드도 표적과 안정적으로 결합할 수 있는 충분한 친화력을 가질 수 있으나, 길이가 짧을수록 비표적(off-target) 결합 가능성이 증가하는 경향이 있다. ASO는 일반적으로 표적 mRNA에 완전 상보적인 염기서열을 갖도록 설계되지만, 일부 염기 불일치(mismatch)가 존재하더라도 효능이 크게 저하되지 않는 경우가 있다. 그러나 이러한 불일치는 유사한 서열을 가진 비의도적 RNA에 대한 결합 가능성을 증가시켜 오프타겟 효과를 유발할 수 있다. ASO의 효능은 부분적으로 표적 mRNA의 특정 서열에 결합할 수 있는 능력에 의해 결정된다. 단일 가닥 mRNA는 열역학적으로 안정한 2차 구조를 형성하며, 이러한 구조는 ASO의 접근성과 결합 효율을 저해할 수 있다. 일반적으로 ASO 결합이 용이한 부위는 mRNA의 말단 영역, 내부 루프(internal loop), 스플라이싱 접합 부위, 그리고 10개 이상의 연속적인 뉴클레오티드로 이루어진 단일 가닥 돌출부 등이며, 이러한 영역은 ASO 설계에서 유망한 표적 부위로 간주된다. 또한 많은 ASO는 pre-mRNA의 exon–intron 스플라이싱을 조절하도록 설계된다. 이러한 목적을 위해 ASO는 스플라이스 수용체(splice acceptor) 또는 공여체(splice donor) 부위 근처에 결합하도록 설계되는 경우가 많다. 스플라이싱 조절 ASO는 일반적으로 높은 구아닌–시토신(GC) 함량을 가지며, 결합 효능은 CCAC 및 TCCC와 같은 보존된 서열 모티프의 존재와 유의미한 상관관계를 보인다. 한편, 세포 내로 유입된 올리고뉴클레오티드는 표적에 도달하기 전에 뉴클레아제에 의해 쉽게 분해될 수 있으며, 이는 ASO 치료의 주요한 제한 요인으로 작용한다. 이를 극복하기 위해 다양한 화학적 변형이 도입되었으며, 특히 이종핵산(XNA, xeno nucleic acid)은 올리고뉴클레오타이드의 골격, 당, 또는 염기를 변형함으로써 화학적 및 생물학적 안정성을 향상시키는 전략으로 활용된다. 따라서 ASO는 일반적으로 세포 내 안정성과 표적 도달 능력을 향상시키기 위해 화학적으로 변형된 당과 염기를 포함하도록 설계된다. XNA 기반 변형은 다양한 기능적 특성을 부여할 수 있으며, ASO의 약동학적 특성과 작용 효율을 최적화하는 데 중요한 역할을 한다. ASO의 화학적 변형은 크게 세 가지 범주로 구분된다. 첫째, phosphorothioate(PS), phosphodiamidate morpholino oligomer(PMO), peptide nucleic acis(PNA)과 같은 골격(backbone) 변형이 있다. 둘째, 2′-O-methyl(2′-OMe), 2′-O-methoxyethyl(2′-MOE), 2′-fluoro(2′-F), locked nucleic acid(LNA)과 같은 2′-당 위치 변형이 있다. 셋째, 5-methylcytosine과 같은 뉴클레오베이스 변형이 포함된다. 특히 2′-O-sugar 변형은 RNA 이중가닥의 안정성을 증가시키는 데 널리 사용된다. 그러나 이러한 변형은 RNase H에 의한 표적 RNA 절단 활성화를 저해하는 경우가 많다. 따라서 RNase H 의존적 작용을 유지하기 위해, 일반적으로 2′-sugar 변형이 없는 phosphorothioate 뉴클레오티드와 결합된 gapmer 구조로 설계되는 경우가 많다. 미국 FDA 승인을 받은 ASO 치료제에 사용되는 화학적 변형에는 PS 골격, 2'-MOE 치환, 5'-methylcytosine 염기 치환 및 PMO 올리고머 치환이 있다. 각 치환은 ASO에 이점을 제공하며, 일반적으로 세포 내 안정성을 증가시킨다. ASO는 어쩐 방향으로 발전되었는가? ASO는 초기의 단순한 핵산 기반 억제제에서 출발하여, 화학적 안정성, 전달 효율, 작용 기전, 그리고 임상 적용 범위 측면에서 단계적으로 진화해 온 치료 플랫폼이다. 이러한 진화는 크게 세대별 화학적 발전과 전달 기술, 설계 기술의 융합 과정을 통해 이루어졌다. 초기 1세대 ASO는 자연형 DNA와 유사한 구조를 기반으로 하였으나, 체내에서 뉴클레아제에 의해 빠르게 분해되고 약효 지속 시간이 짧으며, 독성 문제가 존재하는 한계를 보였다. 이를 개선하기 위해 phosphorothioate(PS) 골격이 도입되면서 혈장 단백질 결합이 증가하고 체내 안정성이 향상되었으나, 비특이적 결합과 이에 따른 독성 문제가 새로운 과제로 제기되었다. 이후 2세대 ASO에서는 2′-O-methoxyethyl(MOE)과 같은 당 구조 변형이 도입되어 결합 친화도와 안정성이 크게 향상되었으며, RNase H를 활용한 mRNA 분해 기전이 효과적으로 구현되었다. 이 시기에 gapmer 구조가 확립되면서, 중앙의 DNA 영역과 양쪽의 변형된 RNA 구조를 결합한 형태로 효능과 안정성을 동시에 확보하는 설계 전략이 정립되었다. 3세대 ASO에서는 LNA 및 cEt와 같은 고친화도 변형이 도입되어 표적 RNA에 대한 결합력이 크게 증가하였으며, 용량을 감소시키면서도 높은 효능을 달성할 수 있게 되었다. 동시에 입체적 차단 기반의 작용 기전이 발전하여 단순한 mRNA 분해를 넘어 스플라이싱 조절과 같은 다양한 기능적 조절이 가능해졌다. 최근에는 전달 기술의 혁신이 ASO 진화의 핵심 축으로 작용하고 있다. GalNAc 결합(conjugation) 기술은 간세포 특이적 전달을 가능하게 하여 효능을 획기적으로 향상시키고, 투여 용량을 크게 감소시키는 데 기여하고 있다. 또한 항체–올리고뉴클레오타이드 접합체 및 펩타이드 기반 전달 기술은 간 외 조직으로의 전달을 가능하게 하는 방향으로 발전하고 있다. 설계 기술 측면에서도 중요한 진전이 이루어지고 있다. 과거의 경험적 접근에서 벗어나 인공지능과 머신러닝을 활용한 서열 최적화가 가능해지면서, 결합 효율, 오프타겟 효과, 독성 위험 등을 사전에 예측하는 정밀 설계가 구현되고 있다. 이는 개발 효율성 향상과 함께 성공률 증가에 기여하는 중요한 변화로 평가된다. 이와 함께 ASO는 단순한 유전자 억제 도구를 넘어 다양한 치료 전략을 구현하는 플랫폼으로 확장되고 있다. RNase H 매개 분해, 스플라이싱 조절, 번역 억제 등 다양한 작용 기전을 통해 단백질 발현 감소뿐 아니라 기능 회복까지 가능해졌으며, 개인 맞춤형 치료와 같은 새로운 치료 패러다임에도 적용되고 있다. 따라서 ASO는 화학적 안정성의 개선, 전달 기술의 혁신, 설계의 지능화, 그리고 작용 기전의 다양화라는 축을 따라 지속적으로 진화해 왔으며, 현재는 정밀 유전체 의학의 핵심 치료 플랫폼으로 자리잡고 있는 기술로 평가된다. ASO에는 어떤 약제들이 있는가? ASO는 1998년 Fomivirsen 승인 이후, 2026년 기준 U.S. Food and Drug Administration에서 다양한 적응증에 대해 다수의 약제가 승인되며 독립적인 치료 플랫폼으로 자리잡았다. ASO 약물은 작용 기전에 따라 여러 유형으로 구분되며, 이에 따라 대표적인 약제들이 존재한다. 첫 번째로, RNase H 의존적 mRNA 분해 기전을 활용하는 ASO에는 Inotersen, Eplontersen, Mipomersen, 그리고 Tofersen 등이 있다. 이들은 표적 mRNA와 상보적으로 결합한 후 RNase H를 유도하여 mRNA를 절단하고, 결과적으로 병인 단백질의 발현을 감소시키는 방식으로 작용한다. 해당 계열은 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 그리고 SOD1 돌연변이 관련 근위축성 측삭경화증과 같은 질환에서 치료 효과를 나타낸다. 두 번째로, 스플라이싱 조절 기전을 이용하는 ASO가 있다. 이는 pre-mRNA의 스플라이싱 부위를 조절하여 특정 엑손의 포함 또는 제외를 유도하는 방식으로 작용한다. 대표적인 약제로는 Nusinersen이 있으며, Spinal Muscular Atrophy 환자에서 SMN2 유전자의 스플라이싱을 조절하여 기능적 단백질 생성을 증가시킨다. 또한 Duchenne Muscular Dystrophy 치료를 위한 exon-skipping ASO로 Eteplirsen, Golodirsen, Viltolarsen, Casimersen 등이 승인되어 있으며, 이들은 각각 특정 엑손을 선택적으로 제거함으로써 부분적으로 기능적인 dystrophin 단백질의 생성을 유도한다. 세 번째로, 입체적 방해(steric blocking) 기전을 통해 mRNA의 번역 또는 기능을 억제하는 ASO도 존재한다. 이 계열은 특정 RNA 서열에 결합하여 리보솜의 접근을 차단하거나 단백질–RNA 상호작용을 방해함으로써 작용하며, 일부 스플라이싱 조절 ASO 역시 이 범주에 포함될 수 있다. 최근에는 간세포 표적 전달을 위한 GalNAc 결합 기술이 적용된 차세대 ASO가 개발되고 있다. 이에 해당하는 약제로는 Fitusiran, Donidalorsen, Plozasiran 등이 있으며, 이들은 간 특이적 수용체를 이용하여 세포 내 전달 효율을 높인 것이 특징이다. 각각 혈우병, 유전성 혈관부종, 그리고 가족성 유미미크론혈증과 같은 질환에서 치료 효과를 나타내고 있다. 이와 같이 ASO는 작용 기전에 따라 RNase H 매개 mRNA 분해형, 스플라이싱 조절형, 그리고 입체적 방해형으로 구분되며, 각 기전에 따라 다양한 승인 약제가 존재한다. 이러한 약제들은 유전 질환, 신경계 질환, 대사 질환 등 폭넓은 영역에서 활용되고 있으며, 화학적 변형과 전달 기술의 발전을 통해 향후 더욱 다양한 치료제로 확장될 것으로 기대된다. ASO의 장점은? ASO는 기존 저분자 약물과 항체 치료제가 가지는 한계를 극복할 수 있는 차세대 치료 전략으로, 표적 범위의 확장성, 개발 속도, 작용 기전의 다양성, 그리고 투여 편의성 측면에서 중요한 장점을 가진다. 가장 핵심적인 장점은 이른바 “undruggable” 표적에 대한 접근 가능성이다. 저분자 약물은 특정 결합 포켓을 가진 단백질에만 작용하고, 항체는 주로 세포 외부 또는 세포막 단백질에 제한되는 반면, ASO는 mRNA 서열에 상보적으로 결합하는 방식으로 작용한다. 따라서 세포 내 단백질뿐 아니라 비암호화 RNA까지 포함한 거의 모든 유전자 산물을 표적으로 삼을 수 있다. 이는 기존 치료 접근이 어려웠던 단백질과 질환 영역까지 치료 범위를 확장할 수 있는 혁신적인 장점으로 평가된다. 또한 ASO는 신속한 약물 개발이 가능하다는 특징을 가진다. 표적 mRNA 서열 정보만 확보되면 비교적 짧은 시간 내에 후보 물질의 설계와 합성이 가능하며, 저분자 약물에서 요구되는 장기간의 구조–활성 관계 최적화 과정이 크게 단축된다. 이러한 특성은 개인 맞춤형 치료에서도 강점을 보이며, 실제로 환자 개별 돌연변이에 맞추어 단기간 내 치료제가 개발된 사례도 보고된 바 있다. 표적 특이성 또한 중요한 장점이다. Watson–Crick 염기쌍 결합 원리에 기반하여 특정 RNA 서열에 정밀하게 결합하기 때문에, 충분한 길이의 뉴클레오타이드 서열을 설계할 경우 유사 유전자 간에도 선택적 억제가 가능하다. 이는 오프타겟 효과를 최소화하고 치료 정확도를 높이는 기반이 된다. ASO는 다양한 작용 기전을 통해 단백질 발현을 감소시키거나 복원할 수 있는 유연성을 가진다. RNase H 매개 mRNA 분해를 통해 독성 단백질 생성을 억제할 수 있으며, 스플라이싱 조절을 통해 기능성 단백질을 회복시키거나, 번역 저해를 통해 mRNA 기능을 직접 차단할 수 있다. 이러한 다층적 작용 방식은 기존 약물이 주로 억제 기능에 국한되는 것과 비교할 때 치료 전략의 폭을 크게 확장시키는 특징을 보인다. 항체 치료제와 비교하더라도 여러 장점이 존재한다. ASO는 단백질 생성 자체를 억제하기 때문에 고농도의 혈장 단백질에 대해서도 효과적으로 작용할 수 있으며, 비교적 높은 화학적 안정성을 가져 보관과 유통이 용이하다. 또한 투여 간격이 길어 월 1회 또는 그 이상의 간격으로 투여가 가능하여 환자 편의성이 향상된다. 항체 치료에서 문제될 수 있는 항약물항체 형성과 같은 적응 면역 반응이 거의 보고되지 않았다는 점 역시 중요한 차별점이다. 플랫폼 기술로서의 확장성 또한 중요한 특징이다. 하나의 ASO에서 확립된 화학적 변형 기술, 약동학 및 독성 데이터, 제조 공정은 다른 ASO 개발에 직접적으로 활용될 수 있어 후속 약물 개발의 효율성을 크게 향상시킨다. 실제로 특정 화학 플랫폼을 기반으로 용량 감소와 안전성 개선이 동시에 달성된 사례도 보고되고 있다. 또한 화학적 변형 기술을 통해 조직 내 반감기를 크게 연장할 수 있으며, 전달 기술과 결합할 경우 투여 빈도를 최소화할 수 있다. 이는 만성질환 환자에서 치료 순응도를 높이는 중요한 요소로 작용한다. 게다가 ASO는 Cytochrome P450 효소나 주요 약물 수송체에 의해 대사되지 않고, 주로 핵산 분해 효소에 의해 분해되기 때문에 약물–약물 상호작용 위험이 매우 낮다. 이는 다약제 복용이 흔한 환자군에서 안전한 병용 투여를 가능하게 하는 중요한 임상적 이점을 제공한다. 따라서 ASO 치료제는 표적 확장성, 개발 효율성, 작용 기전의 다양성, 그리고 안전성 측면에서 기존 치료제와 차별화되는 강점을 가지며, 향후 다양한 질환 영역에서 핵심 치료 플랫폼으로 발전할 가능성이 높은 기술로 평가된다. ASO는 어떤 한계를 가지고 있는가? ASO 치료제는 다양한 장점을 지니고 있음에도 불구하고 몇 가지 중요한 한계를 가진다. 먼저, ASO 치료제의 가장 근본적인 한계는 간(liver) 이외 조직으로 약물을 효과적으로 전달하기 어렵다는 점이다. 현재 GalNAc 결합(conjugation) 기술은 간세포 표면의 아시알로당단백질 수용체를 활용하여 간 특이적 전달을 가능하게 하며, 약 30배 수준의 효능 향상을 달성한 대표적인 성공 사례로 평가된다. 그러나 이러한 성과는 간 조직에 국한되어 있으며, 간 외 조직으로의 전달 문제는 여전히 해결되지 않은 핵심 과제로 남아 있다. 두 번째로, 미국 FDA 승인 ASO 약물 전반에서 간독성, 신독성, 혈소판 감소증, 면역 자극과 같은 다양한 부작용이 보고되고 있다. 이러한 독성은 특히 포스포로티오에이트(PS) 골격과 같은 화학적 변형과 밀접하게 연관되는 특징을 보인다. ASO의 독성은 단일 요인에 의해 결정되기보다는 서열과 화학적 변형 간의 상호작용에 의해 복합적으로 나타나는 것으로 이해되고 있다. 세 번째로, 현재 중추신경계 질환을 표적으로 하는 ASO 치료제는 대부분 경막내(intrathecal) 투여 방식을 통해 전달된다. 이는 ASO의 분자 크기와 음전하 특성으로 인해 혈액뇌장벽(BBB)를 자발적으로 통과하는 것이 근본적으로 제한되기 때문이다. 따라서 전신 투여만으로는 치료에 필요한 농도의 ASO를 뇌 조직에 전달하기 어렵고, 직접적인 중추신경계 접근 방식이 필수적으로 요구된다. 네 번째로, ASO 치료제는 매우 높은 비용으로 인해 접근성과 의료 형평성 측면에서 중요한 도전을 제기한다. 대표적인 사례로 Nusinersen이 있으며, 이는 Spinal Muscular Atrophy 치료에서 획기적인 임상적 효과를 보였음에도 불구하고 경제적 부담이 매우 큰 치료제로 평가된다. 구체적으로 미국에서 nusinersen의 가격은 1회 투여당 약 125,000달러로 설정되어 있으며, 초기 치료 단계에서는 첫 해에 6회 투여가 필요하여 약 750,000달러의 비용이 발생한다. 이러한 비용에는 시술을 위한 의료 인력, 시설 사용료, 환자 및 가족의 이동 비용과 같은 간접 비용이 포함되지 않으며, 실제 경제적 부담은 이보다 더욱 클 것으로 평가된다. 다섯 번째로, 임상 개발 과정에서의 실패 사례 또한 중요한 한계로 지적된다. Tominersen은 Huntington’s Disease 치료를 위해 변이 헌팅틴 단백질(mHTT)을 억제하도록 설계된 ASO로, 초기 임상에서 mHTT 감소에는 성공하였다. 그러나 3상 임상시험에서는 효과 부족과 안전성 문제로 인해 개발이 중단되었다. 주요 결과로는 표적 단백질 감소에도 불구하고 임상 증상이 오히려 악화되었으며, 신경손상 바이오마커 상승과 뇌실 확장 등의 이상 소견이 함께 관찰되었다. 특히 고용량·고빈도 투여군에서 이러한 악화가 더욱 뚜렷하게 나타나, 약물 노출과 독성 간의 용량 의존적 관계가 확인되었다. 이 사례는 정상 헌팅틴 단백질까지 함께 억제되는 비선택성 문제, 최적 용량 설정의 중요성, 질병 기전의 복잡성, 그리고 바이오마커 개선이 반드시 임상적 효과로 이어지지 않는다는 점을 보여주는 대표적인 예로 평가된다. 차세대 ASO는 어떻게 예상하는가? ASO 기술은 단일 요소의 개선이 아닌 다축적 혁신을 통해 동시에 진화하고 있으며, 이러한 변화는 기존 치료제의 한계를 극복하고 적용 범위를 획기적으로 확장하는 방향으로 진행되고 있다. 특히 화학적 진화, 전달 기술 혁신, 설계 지능화, 제형 다양화, 적응증 확대, 개인화 치료라는 여섯 가지 축이 상호 보완적으로 작용하면서 ASO 플랫폼의 성능을 근본적으로 재정의하고 있다. 먼저 화학적 진화 측면에서는 GalNAc 결합(conjugation)과 cEt 변형의 조합을 통해 약물의 효능과 안정성이 크게 향상되고 있다. 이러한 접근은 간세포로의 선택적 전달과 높은 결합 친화도를 동시에 확보하여, 기존 대비 현저히 낮은 용량에서도 장기간 지속 효과를 구현할 수 있는 기반을 제공한다. 이는 약물 노출을 최소화하면서도 치료 효과를 유지할 수 있는 방향으로 기술이 발전하고 있음을 의미한다. 전달 기술 측면에서는 항체–올리고뉴클레오타이드 접합체와 펩타이드 기반 전달 시스템이 핵심적인 역할을 하고 있다. 이러한 기술은 기존 GalNAc 기반 전달이 간에 국한되었던 한계를 극복하고, 근육과 심장 등 간 외 조직으로의 전달을 가능하게 하는 방향으로 발전하고 있다. 특히 수용체 매개 전달 전략을 통해 특정 조직으로의 선택적 축적을 유도하는 기술은 향후 ASO 적용 범위를 결정짓는 핵심 요소로 평가된다. 설계 기술 또한 빠르게 진화하고 있다. 인공지능과 머신러닝 기반 플랫폼은 ASO 서열 설계 과정에서 결합 효율, 오프타겟 가능성, 독성 위험 등을 동시에 예측할 수 있게 하여 개발 효율성을 크게 향상시키고 있다. 이러한 접근은 기존의 경험적 설계 방식에서 벗어나 데이터 기반의 정밀 설계로 전환되고 있음을 의미하며, 개발 기간 단축과 성공률 향상에 중요한 기여를 하고 있다. 제형 측면에서는 경구 및 흡입 제형 개발이 중요한 변화로 나타나고 있다. 현재 대부분의 ASO가 주사 기반 투여를 필요로 하는 상황에서, 비침습적 제형은 환자 순응도를 크게 향상시키고 장기 치료의 현실적 적용 가능성을 높이는 요소로 작용한다. 이는 치료 접근성을 개선하는 중요한 기술적 진보로 평가된다. 적응증 측면에서는 희귀질환 중심에서 보다 넓은 환자군으로의 확장이 진행되고 있다. 기존 ASO 치료제는 주로 단일 유전자 이상에 기반한 희귀질환에 적용되어 왔으나, 최근에는 심혈관질환 및 만성 대사질환과 같은 대규모 질환으로 적용 범위가 확대되고 있다. 특히 지질 대사 관련 표적을 중심으로 한 임상 연구는 수억 명의 환자에게 적용 가능한 가능성을 제시하고 있다. 개인화 치료 측면에서는 유전체 진단과 ASO 설계를 통합한 N-of-1 접근이 점차 확장되고 있다. 환자의 유전적 변이를 기반으로 맞춤형 ASO를 설계하고 이를 치료에 적용하는 통합 파이프라인은 정밀의학의 궁극적 형태를 구현하는 전략으로 평가된다. 이러한 접근은 향후 개인 맞춤 치료의 새로운 표준으로 자리잡을 가능성을 시사한다. 이와 같이 다양한 기술 축의 동시적 발전은 ASO를 단순한 희귀질환 치료제를 넘어 정밀 유전체 의학의 핵심 플랫폼으로 전환시키고 있다. 특히 향후 진행 중인 대규모 임상시험 결과는 이러한 변화의 임상적 가치를 결정짓는 중요한 전환점이 될 것으로 예상되며, 치료 패러다임이 기존의 단백질 기반 접근에서 RNA 수준의 조절 중심으로 이동하는 구조적 변화를 가속화할 것으로 전망된다. 참고문헌 1. Frederick K et al. “ANTISENSE-OLIGONUCLEOTIDE THERAPY” N Engl J Med 1996 ; 334 : 316 - 318. 2. Karishma Dhuri et al. “Antisense Oligonucleotides: An Emerging Area inDrug Discovery and Development” J. Clin. Med. 2020, 9, 2004. 3. Christoph Niemietz et al. “Therapeutic Oligonucleotides Targeting Liver Disease: TTR Amyloidosis” Molecules 2015, 20, 17944-17975. 4. D. Collotta et al. “Antisense oligonucleotides: a novel Frontier in pharmacological strategy” Front. Pharmacol. 14:1304342. 5. Young-Kook Kim“RNA therapy: rich history, various applications and unlimitedfuture prospects” Experimental & Molecular Medicine (2022) 54:455–465. 6. T. Crooke “RNA-Targeted TherapeuticsStanley” Cell Metabolism 27, April 3, 2018. 7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등).

보이작트(VoyxactⓇ, 성분명: 시베프렌리맙, sibeprenlimab-szsi, 오츠카)는 출혈 및 염증을 유발할 수 있는 자가항체 생성을 촉진하는 APRIL(A proliferation-inducing ligand)을 차단하는 약제다. 2025년 11월 미국 FDA로부터 성인 1차성 면역글로불린 A 신병증(IgA nephropathy, IgAN) 환자에서 요단백 감소 적응증으로 승인되었다. IgAN은 면역글로불린 A(IgA)가 신장에 축적되는 진행성 면역매개성 만성 신질환이다. IgA는 정상적으로 면역 체계의 구성 요소이나, 과도하게 축적될 경우 신장 염증을 유발하고 시간이 경과함에 따라 신장 조직의 섬유화를 초래한다. 이 질환은 주로 20~40세 성인에서 발병하며, 상당수 환자에서 평생에 걸쳐 말기 신부전(end-stage kidney disease, ESKD)으로 진행할 수 있다. 최근 IgAN 치료 옵션으로는 부데소나이드(budesonide) 성분의 타르페요(TarpeyoⓇ), endothelin type A receptor와 angiotensin II receptor를 동시에 차단하는 필스파리(FilspariⓇ, sparsentan), 보체 alternative pathway의 핵심 구성 요소인 factor B를 선택적으로 억제하는 경구용 소분자 약제 파브할타(FabhaltaⓇ, iptacopan), 그리고 선택적 endothelin A receptor antagonist인 반라피아(VanrafiaⓇ, atrasentan) 등이 있다. 시베프렌리맙은 IgAN 발병 기전의 4단계 과정에서 핵심적인 역할을 하는 APRIL에 선택적으로 결합하여 그 생물학적 활성을 차단하는 인간화 IgG2 단클론 항체이다. 시베프렌리맙의 허가 임상시험인 VISIONARY는 다국가, 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 3상 연구로 설계되었다. 생검으로 확진된 성인 IgAN 환자를 대상으로 시베프렌리맙 400 mg을 4주 간격으로 피하 투여하였으며, 대조군에는 동일한 방식으로 위약을 투여하였다. 모든 환자는 최대 내약 용량의 ACE 억제제(ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 기반으로 한 표준 치료를 유지하였고, 일부 환자에서는 SGLT2 억제제를 병용하였다. 1차 평가변수는 9개월 시점에서 24시간 요단백/크레아티닌 비(uPCR)의 기저치 대비 변화였으며, 주요 2차 평가변수는 24개월 동안의 연간 추정 사구체여과율(eGFR) 감소 기울기였다. 9개월 시점에서 24시간 uPCR은 시베프렌리맙군에서 기저 대비 50.2% 감소한 반면, 위약군에서는 2.1% 증가하였다. 이에 따른 위약 보정 치료 효과는 51.2% 감소였으며, 96.5% 신뢰구간은 42.9%~58.2%로 나타났고, 통계적으로 유의한 결과를 보여(P